[发明专利]包含作为活性剂的苯基氨基嘧啶衍生物的制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有用于口服给药的指定为开发代码为NRC-AN-019（包括其药用盐和多晶型物如其形式I、形式II和形式III）的苯基氨基嘧啶（苯胺嘧啶，苯胺基嘧啶，苯氨基嘧啶，苯氨嘧啶）衍生物的用于自乳化作用的口服溶液的制剂（剂型）。

NRC-AN-019化学上称为(3,5-双-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基-l]-苯甲酰胺，其是一种苯基氨基嘧啶衍生物并且已经确定为BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂用于治疗慢性髓细胞样白血病。NRC-AN-019也被发现是一种抗其它肿瘤如头颈癌、前列腺癌等的有效化合物。其结构式为：

NRC-AN-019是浅黄色至浅棕色晶体至无定形粉末。其分子式为C₂₅H₁₇F₆N₅O，其相对分子质量为517.44。NRC-AN-019实际上不溶于水，极微溶于pH1.2的水性缓冲液，并且不溶于中性/碱性水性缓冲液。这种药物物质溶于二甲基甲酰胺和二甲亚砜。

本发明涉及一种口服剂型，含有治疗有效量的NRC-AN-019，包括其药用盐和多晶型物如其形式I、形式II和形式III。本发明特别是涉及在适合于口服给药的溶液中含有NRC-AN-019的自乳化药物递送制剂。本发明的制剂可用作用于治疗慢性髓细胞样白血病和一些其它肿瘤如头颈癌、前列腺癌等的抗肿瘤剂。本发明也涉及用于制备所述制剂的方法。

背景技术

NRC-AN-019是蛋白酪氨酸激酶抑制剂；它抑制了BCR-ABL酪氨酸激酶的异常功能，其由费城染色体异常产生并且在慢性髓细胞样白血病（CML）中发现。NRC-AN-019在BCR-ABL细胞系中和在由CML所产生的白血病细胞中抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡（编程性细胞死亡）。它也有效地抗其它肿瘤如头颈癌、前列腺癌等。

由于由转化病毒和其正常细胞同系物编码的酪氨酸特异性蛋白激酶的最初发现，人们对了解它们在癌中的作用和探索它们作为治疗靶标的潜力已经存在很大的兴趣。BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂开创了分子靶向疗法的时代并在癌症药物的发现中标志着一个伟大的里程碑。

口服药物给药是用于治疗疾病的最普遍接受的给药途径。亲脂性药物当作为常规片剂或胶囊给药时表现出较差的溶解度和释放速度，因此表现出较低的生物利用度。因此，在解决溶解性差的药物的低生物利用度的问题中，提高口服给药的药物的吸收是关键点。考虑到药物的生物利用度和在患者剂量反应中的可变性，NRC-AN-019相对于溶解度和其制剂开发提出了特殊的困难。本申请的发明人惊人地发现，脂质类制剂技术提供了一种根据生物利用度和药理反应来递送NRC-AN-019的治疗有效平台。

新型苯基氨基嘧啶衍生物在对应于PCT申请号PCT/IN05/000243的美国专利申请号20070232633中作为用于慢性髓细胞样白血病疗法的BCR-ABL激酶的抑制剂而公开。可用于制备新型苯基氨基嘧啶衍生物的新型中间体也已经公开在上述专利申请中。

以上美国专利申请特别地描述了通式Ⅰ的新型苯基氨基嘧啶衍生物，其可以被用于采用适合于局部、经肠例如口服或直肠给药，或非肠道给药并可以是无机或有机的、固体或液体的药用载体的慢性髓细胞样白血病（CML）的治疗。除了活性成分之外，上述发明的药物组合物可以包含一种或多种赋形剂或佐剂。

所述PCT申请号PCT/IN05/000243的实施例14公开了胶囊制剂，包含活性化合物，其是通过实施例-1和实施例-3中描述的方法来制备：(3-三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-苯甲酰胺和(3,5-双三氟甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基-l]-苯甲酰胺，包括乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮和硬脂酸镁作为赋形剂。

一种（3,5-双三氟甲基）-N-[4-甲基-3-（4-吡啶-3基-嘧啶-2-基氨基）-苯基]-苯甲酰胺的具体形式已经公开在对应于PCT申请号PCT/IN05/000243的美国专利申请号20080306100中并且该化合物已经被指定为AN-019。其还公开了用于制备其的方法和含有这种适用于其用作人体抗肿瘤剂的晶体形式的药物组合物。