[发明专利]作为组胺H3受体配体的新化合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗涉及组胺H₃受体之多种病症的式（I）的新化合物及其可药用盐和包含它们的组合物。 

背景技术

组胺H3受体为G蛋白偶联受体（GPCR），并且是四个组胺受体家族之一。组胺H3受体于1983年被鉴定，其克隆和表征于1999年完成。组胺H₃受体在中枢神经系统中以较高程度表达，在外周神经系统中以较低程度表达。 

文献证据表明，组胺H3受体可以用于治疗认知障碍（cognitive disorder）（British Journal of Pharmacology,2008,154(6),1166-1181）、痴呆（Drug News Perspective,2010,23(2),99-103）、注意力缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder）、癫痫、睡眠障碍（sleep disorder）、睡眠呼吸暂停（sleep apnea）、肥胖（Indian Journal of Pharmacology,2001,33,17-28）、精神分裂症（Biochemical Pharmacology,2007,73(8),1215-1224）、进食障碍（eating disorder）（Investigational drugs for eating disorders,1997,6(4),427-436）和疼痛（Pain,2008,138(1),61-69）。 

专利公开US2009/0170869、US2010/0029608、US2010/0048580、WO2009/100120、WO2009/121812和WO2009/135842公开了一系列作为组胺H3受体之配体的化合物。虽然已经公开了一些组胺H3受体配体，但是到目前为止在该研究领域的市场上还没有推出化合物，并且对于发现具有新的化学结构的用于治疗受组胺H3受体影响之疾病的新药物仍有需 要和余地（scope）。 

发明概述 

本发明涉及式（I）的新的组胺H₃受体配体化合物或其可药用盐， 

其中， 

在每次出现时，R₁独立地选自氢、羟基、羟基烷基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基或-C(O)-NH₂

L为烷基或

X为C、O或N-R₂； 

Y为C或N； 

A为-C(O)-或-CH₂； 

R₂为氢、烷基、-C(O)-烷基或-S(O)₂-烷基； 

“r”为0至1的整数； 

“p”为0至3的整数。 

本发明涉及治疗有效量的式（I）化合物在制备治疗涉及组胺H3受体之病症的药物中的用途。 

具体地，本发明的化合物可用于治疗多种病症，例如认知障碍、痴呆、注意力缺陷多动障碍、精神分裂症、癫痫、睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、肥胖、进食障碍和疼痛。 

在另一方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种式（I）化合物及其可药用盐，其与可药用赋形剂混合。 

在另一方面，本发明涉及用于使用式（I）化合物的方法。 

在另一方面，本发明还涉及用于制备式（I）化合物及其可药用盐的 方法。 

本发明的代表性化合物包括以下详细说明的那些及其可药用盐。本发明不应被解释为限制于它们。 

N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐； 

2-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苯基氨基]-1-(吗啉-4-基)乙酮盐酸盐； 

N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)-2-氟-苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐； 

N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)苄基]吗啉-4-基酰胺； 

N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)-3-氟苯基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺； 

N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙酰胺； 

N-[4-(1-环丁基哌啶-4-基氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-(哌啶-1-基)乙酰胺；