[发明专利]一种制备培美曲塞盐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备培美曲塞盐的方法，具体的，涉及一种制备培美曲塞二钠盐的方法。

技术背景

培美曲塞与其盐类是熟知的抗叶酸与抗肿瘤药剂，其化学名称为(S)-2-[4-[2-(4-氨基-2-氧基-3，5，7-三氮双环[4.3.0]九-3，8，10-三烯-9-基)乙基]苯甲酰基]氨基戊二酸，其化学结构如下所示：

最常见的培美曲塞盐是培美曲塞二钠盐，其化学名称为氮-[4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧基-1氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷胺酸二钠盐。培美曲塞二钠盐七水合物是礼来公司(Eli Lilly and Company)所生产的爱宁达注射剂中的活性成分，其化学结构由下式(I)所示：

各种制备培美曲塞与培美曲塞二钠盐的方法已在本技术领域中被公开，如国际专利申请WO2001014379和WO1999016742。

然而，仍然需要一种更先进的制备培美曲塞盐的方法。

发明内容

本发明提供了一种制备培美曲塞盐的方法，包含下列步骤：

(a)将式(II)所示化合物或其酸式盐与碱性水溶液在不高于10℃的温度下反应，得到含有培美曲塞盐的第一混合物；

于式(II)中，R¹与R²独立为C₁～C₆烷基；

(b)自该第一混合物中分离出该培美曲塞盐。

所述步骤(b)可包括以下步骤：

(b1)将有机反溶剂加入步骤(a)所述第一混合物中，得到第二混合物；

(b2)将所述第二混合物的pH值调整至约6.5到约9.5，得到第三混合物；

(b3)从所述第三混合物中分离出所述培美曲塞盐。

所述步骤(b1)～(b2)在不高于10℃的条件下进行，优选的，在不高于5℃下进行。

优选的，所述步骤(a)在不高于5℃下进行。

所述有机反溶剂可为任何合适的有机溶剂，优选的，为可与水互溶的溶剂，更优的，所述有机反溶剂选自异丙醇、丙醇、丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、THF和其组合。

所述式(II)化合物的酸式盐可为任何合适的具有至少一个反阴离子(counter anion)的盐。例如，所述酸式盐是选自p-TSA(p-toluenesulfonic acid)盐、硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、连二磷酸盐(hypophosphoric acid)、氢碘酸盐、氨基磺酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、苦杏仁酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、马尿酸盐和其组合。优选的，所述酸式盐为p-TSA盐。

优选的，所述式(II)化合物中R¹与R²分别为乙基。

优选的，该碱性水溶液为氢氧化钠水溶液。

优选的，所述培美曲塞盐为培美曲塞二钠盐。

通过上述步骤所得培美曲塞二钠盐粗产物可进一步重结晶，优选的在15℃～30℃下进行，更优选的，在20℃～25℃下进行。

优选的，通过上述步骤(b)所得到的溶液的pH值是被调整至为约7.5～约8.5。在上述步骤(b)中所讨论的pH值，优选的是使用缓冲溶液调整，例如：配于适合溶剂中的盐酸，该溶剂优选为与水互溶的溶剂，更优选的，所述溶剂选自异丙醇、丙醇、水、乙腈、甲醇、乙醇、THF及丙酮，更优选的，为pH调节水溶液。

具有本发明特征的各种新颖性特点将在说明书所附权利要求书中指出。为了更了解本发明、其操作优点及透过其使用所达成的特定目的，请参阅本发明的实施例所例示及说明的内容。

具体实施方式

下列的实施例是供进一步说明本发明，而非作为本发明的限制。

如前所述，该培美曲塞盐是由式(II)所示化合物与碱性水溶液进行反应而制得。例如，所述培美曲塞盐可为培美曲塞二钠盐，钾盐、锂盐或钙盐。

本发明公开了一种制备培美曲塞二钠盐粗产物的方法，该产物可进一步纯化为培美曲塞二钠盐的2.5H₂O结晶形式。在本发明的一个实施例中，上述制备方法可包含在低温下将式(II)所示化合物水解成培美曲塞二钠盐粗产物的步骤，接着加入IPA，然后加入盐酸调整pH值。反应过程如下：