[发明专利]用于制备缬更昔洛韦的2-氨基-9-((2-苯基-1,3-二噁烷-5-基氧基)甲基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备2-氨基-9-((2-苯基-1,3-二烷-5-基氧基)甲基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮——其是在缬更昔洛韦(valganciclovir)的制备方法中可使用的中间化合物——的方法，以及由其获得的新型中间化合物。

背景技术

缬更昔洛韦是通常称为更昔洛韦(Ganciclovir)的2-氨基-9-((1,3-二羟基丙-2-基氧基)甲基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮的前药，已知所述前药具有抗病毒性，用来治疗病毒感染，尤其是细胞巨化病毒感染。

缬更昔洛韦，其是更昔洛韦的L-缬氨酸酯，化学命名为2-氨基-3-甲基-丁酸(2S)-2-((2-氨基-6-氧代-1,6-二氢嘌呤-9-基)甲氧基)-3-羟基丙酯，并且由式I的化学结构表示。

更昔洛韦主要用作静脉输注，因为当口服给予时其具有非常低的吸收速率，而缬更昔洛韦当口服给药时通过肠的和肝的酯酶迅速地转化成更昔洛韦。

已经知道多种用于制备缬更昔洛韦的方法。EP-B-0877746公开了用L-缬氨酸衍生物酯化任选地氨基保护的更昔洛韦以给出受保护的更昔洛韦的双-缬氨酸酯(步骤a，方案1)，随后在正丙胺中用己烷裂解酯部分之一(步骤b，方案1)。受保护的单-L-缬氨酸酯的制备继续进行适度的转化，得到双-和单-缬氨酸酯以及游离二醇(更昔洛韦)的混合物。然而，没有提及分离此混合物的方法，并且柱色谱法的可能使用将严重地损害所述方法的工业适用性。

P₁：氢或氨基保护基团

P₂：氨基保护基团

方案1

在EP-B-0885224中，描述了一种用于制备缬更昔洛韦的改进方法，其中通过更昔洛韦的环状原酸酯(cyclic orthoester)(步骤a，方案2)制备单羧酸酯中间体(步骤b，方案2)。随后通过活化的L-缬氨酸衍生物的单酯化提供单羧酸酯-单缬氨酸酯(monovalinate)(步骤c，方案2)，其可以被选择性地水解为更昔洛韦的单-L-缬氨酸酯(步骤d，方案2)。尽管所述方法被认为是有利的，但根据所述方法获得的中间体被大量的更昔洛韦、更昔洛韦的双-z-缬氨酸或双-缬氨酸酯污染，因此，对于该方法需要额外的纯化步骤来使其有效用于大规模应用中。

P₁：氢或氨基保护基团，

R：C_1-6烷基、烯丙基或烷基-C_1-6-烷基，

X：氢、C_1-6烷基、芳基或芳基-C_1-6-烷基

P₂：氨基保护基团

方案2

进一步地，EP-B-0694547公开了以其(R)或(S)非对映异构体或二者的混合物的形式的缬更昔洛韦。公开了用于制备缬更昔洛韦或其药学上可接受的盐的选择性方法，该方法涉及任选地氨基保护的更昔洛韦的一个或两个羟基基团的保护。

用活化的L-缬氨酸处理2-氨基-9-((1-(苄氧基)-3-羟基丙-2-基氧基)甲基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮提供了(2S)-2-((2-氨基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)甲氧基)-3-(苄氧基)丙基)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸酯，然后将其脱保护以给出晶体形式的缬更昔洛韦。

在所述方法中，使用新型的单-苄基保护的更昔洛韦中间体(步骤b，方案3)，在转化成受保护的L-缬氨酸的各自的酯(步骤c，方案3)之后，其随后可以被还原以提供缬更昔洛韦。然而，脱保护二苄基更昔洛韦(步骤b，方案3)不是化学选择性的并且所期望的单苄基中间体不得不通过柱色谱法与未反应的二苄基化合物以及可能过度反应的二醇(更昔洛韦)分离。结果，该阶段的总收率是中等的，并且就纯化程序和总体成本而言获得2-氨基-9-((1-(苄氧基)-3-羟基丙-2-基氧基)甲基)-1H-嘌呤-6(9H)-酮的方法没有为工业使用提供任何额外的益处。

P₁:氢或氨基保护基团

P₂:氨基保护基团

方案3