[发明专利]用于制备青霉素的改进方法及中间化合物

权利要求书

1.一种用于制备选自于由具有式（I）的异恶唑基青霉素所组成的群组的化合物及其医药上可接受盐类的方法，

其中X₁与X₂是独立地选自于氢与卤素，其中该方法包含：

a）原位制备式（III）中间物，随后溶于酯类，

b）将步骤（a）的酰氯溶液与6-胺基青霉酸的碱性溶液进行缩合反应，随后加入饱和盐类溶液，

c）以乙基己酸的钠盐结晶，

d）于减压及惰性气体环境下过滤，

e）于机械应力及降低的压力与温度下干燥。

2.如权利要求1所述的方法，其中步骤（a）所得的该中间物并未自反应混合物分离。

3.如权利要求1所述的方法，其中步骤（a）的该酯类是选自于由乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、乙酸第三丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯或其混合物所组成的群组。

4.如权利要求1所述的方法，其中步骤（d）的过滤的过程中的该惰性气体环境是以氮气或惰性气体家族成员产生。

5.一种用于制备选自于由具有式（I）的异恶唑基青霉素所组成的群组的化合物及其医药上可接受盐类的方法，

其中X₁与X₂是独立地选自于氢与卤素，其中该方法包含：

a）制备中间物，其中该中间物是原位制备，且特征在于下列步骤，包含：

i.以相对应的苯甲醛衍生物与羟基胺盐反应，随后于三乙基胺存在下加入氯，

ii.于甲氧基钠存在下加入酯类，随后与五氯化磷或任何氯化剂反应；

b）将该中间物直接溶于酯类中，而无须自反应混合物中分离该中间物，

f）与6-胺基青霉酸的碱性溶液反应，随后加入饱和盐类溶液，

g）以乙基己酸的钠盐结晶，

h）于减压及惰性气体环境下过滤，

i）于机械应力及降低的压力与温度下干燥。

6.如权利要求5所述的方法，其中该酯类是选自于由乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、乙酸第三丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯或其混合物所组成的群组。

7.如权利要求5所述的方法，其中该氯化剂是选自于由亚硫酰氯、磷酰氯或草酰氯等所组成的群组。

8.如权利要求5所述的方法，其中步骤（h）的过滤的过程中的该惰性气体环境是以氮气或惰性气体家族成员产生。

9.一种用于制备克沙西林（cloxacillin）及其医药上可接受盐类的方法，其中该方法包含：

a）制备式（III）中间物，其中X₁为氢及X₂为氯，

其中该中间物是原位制备，且特征在于下列步骤，包含：

i.于pH值9至10范围内将邻-氯苯甲醛与羟基胺盐反应，

ii.于约-10℃至10℃，较佳地于0℃至5℃的温度范围内，于三乙基胺存在的惰性气体环境下通入氯气，

iii.于甲氧基钠存在下加入乙酰乙酸甲酯，

iv.于真空下加入五氯化磷与亚硫酰氯；

b）将该中间物直接溶于酯类，而无须自反应混合物中分离该中间物，

c）与6-胺基青霉酸的碱性溶液反应，随后加入饱和盐类溶液，

d）以乙基己酸的钠盐结晶，

e）于减压及惰性气体环境下过滤，

f）于机械应力及降低的压力与温度下干燥。

10.如权利要求8所述的方法，其中该酯类是选自于由乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、乙酸第三丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯或其混合物所组成的群组。

11.如权利要求8所述的方法，其中步骤（i）的邻-氯苯甲醛与羟基胺盐的反应是于约30℃至50℃，较佳地于35℃至45℃的温度范围内进行。

12.如权利要求8所述的方法，其中该惰性气体环境是以氮气或惰性气体家族成员产生。