[发明专利]用于制备青霉素的改进方法及中间化合物

说明书

技术领域

本发明一般而言是有关异恶唑基青霉素（isoxazolyl penicillins）的制备，且更特定而言是有关3-苯基-5-甲基-异恶唑衍生物的酰氯（acid chloride）的原位（in-situ）制备，其于异恶唑基青霉素衍生物的制备过程中以中间物形式产生。

背景技术

异恶唑基青霉素具有对抗敏感性革兰氏阳性菌感染的活性。它们为窄域β内酰胺抗生素（beta-lactam antibiotics），属于青霉素家族且广泛用于抗菌配方。

医药工业在开发化合物制备方法时常面临重大挑战，即工业规模上效率及成本效益的平衡。因此，制备具相当纯度及产率的医药化合物，具体而言为异恶唑基青霉素，常是技术上具有挑战性的任务。

在先前技术中，许多方法探究了异恶唑基青霉素衍生物的制造，例如苯唑西林（oxacillin）、克沙西林(cloxacillin)、双氯西林（dicloxacillin）或氟氯西林（flucloxacillin）。一般而言，异恶唑基青霉素的制备方法为多步骤方法，其涉及于第一反应步骤中制备中间物，亦即3-苯基-5-甲基-4-异恶唑-羧酸衍生物的碳酰氯（carbonyl chloride），随后于第二步骤中进行该中间物的缩合反应。自反应混合物中分离第一步骤形成的中间物并于有机溶剂存在下进行结晶。该结晶化合物进一步溶于酯类并与6-胺基青霉酸反应。

此方法过程中所面临的主要挑战为其成本效益。由于多步骤的化学方法，该些化合物的工业规模生产需要更多的投资。此类多步骤方法涉及中间物的生产，随后加入有机溶剂以进行纯化及结晶流程。过滤及结晶流程为庞大且耗时的方法。该中间物化合物自反应混合物分离并结晶。将该中间物的纯晶溶于有机溶剂以启动异恶唑基青霉素合成的最终步骤。因该中间物的分离及复杂纯化方法的使用，故此类多步骤方法必须增加生产成本。

此类多步骤方法的另一缺点为该中间物，亦即3-苯基-5-甲基-4-异恶唑-羧酸衍生物的碳酰氯，为高度腐蚀性化合物且倾向与大气中存在的湿气反应。因此，该中间物于其纯化及结晶过程中产率下降，因其与存在于大气中的湿气反应而转化为其相对应的酸。此外，该中间物于纯化方法所使用的溶剂中的溶解度会进一步降低产率，是因该中间物有些仍溶于母液中及无法在多次萃取时回收。因此，纯化及结晶流程需要最佳反应条件，其应减少任何与湿气接触并维持在温度及压力受调节的环境。

此类传统的异恶唑基青霉素衍生物制备方法的另一缺点为以己烷作为用于中间物结晶的一有机溶剂。如文献中可知，己烷为可燃性化合物及潜在的环境有害物质。以己烷纯化中间物会有处理上的困难，因其为可燃的本质。

异恶唑基青霉素的传统工业规模上生产方法必须付出高资金成本，因其经常需要使用机器/设备，亦即但不限于水平滤板过滤机（sparkler filter）、离心机/搅动吸滤机（agitated nutch filter）、干燥机及溶剂蒸馏系统。需进一步说明的是，若使用参照先前技术的方法，则将需要使用所有或大多数上述的机器/设备，从而增加进行指定产品的大量生产所需的费用。在此必须说明，改进的处并不限于本文所述的因素。

因此，此领域对于供制备异恶唑基青霉素衍生物的有效率及成本效益的方法仍有改进的需求。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于制备具有式（I）的异恶唑基青霉素衍生物的改进方法。

其中X₁与X₂可独立地选自于包含但不限于氢、氯或氟的群组，及其医药上适用的盐类。

本发明的另一目的是提供一种用于制备具有式（I）的异恶唑基青霉素衍生物的成本效益方法。

本发明是有关一种用于制备异恶唑基青霉素衍生物的改进方法，其涉及原位制备中间物，亦即具有式（III）的3-苯基-5-甲基-异恶唑衍生物的酰氯，

其中X₁与X₂可独立地选自于包含但不限于氢、氯或氟的群组，进一步加入乙酸乙酯并于碱存在下与6-胺基青霉酸进行缩合反应，随后以饱和盐类溶液处理及结晶；过滤所得的反应混合物；及于温度受调节的环境中进行干燥。

附图说明

图1是显示根据本发明的一具体实施例的过滤流程图。

图2是显示根据本发明的另一具体实施例的干燥流程图。

具体实施方式

本发明的各方面，产生一种用于制备异恶唑基青霉素衍生物的改进方法，详述如下。