[发明专利]用于制备环丙烷衍生物的方法

说明书

发明领域

本发明涉及环丙烷衍生物的制备，并且涉及在所述制备中获得的中间体。

发明背景

已知环丙烷衍生物如2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮具有有效的抗病毒活性。

用于制备2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮的第一种方法公开在专利EP0502690中。在这些文献中公开的反应序列包括以高光学纯度从R-(-)-表氯醇和丙二酸二乙酯制备(1S，5R)-2-氧代-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-1-甲酸乙酯。随后向(1S，2R)-1，2-二(苯甲酰氧基甲基)环丙基甲基对甲苯磺酸酯的转化需要8个另外的步骤，包括多个保护和去保护的步骤。(1S，2R)-1，2-二(苯甲酰氧基甲基)环丙基甲基对甲苯磺酸酯随后与2-氨基-6-苄基氧基-嘌呤偶联。最后，全部羟基保护基的去除导致形成所需的产物。在所述步骤中的一个中，在将酯官能团转化为羟基的同时，二甲基缩酮官能团用作二醇保护基。然而，由于其低稳定性，该保护基必须被替代以进一步将羟基转化为离去基团。

在专利EP0649840中描述的2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮类似物的合成中，进一步表明使用更牢固的二苯基缩酮官能团消除对合成期间替代二醇保护基的需要。然而，设置那样的保护基需要使用高度毒性的2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ)和潜在爆炸性的二苯基重氮基甲烷。

用于制备2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮的另一种方法公开于专利EP0675123中。在这些文献中公开的反应序列类似于在上文中描述的方法。具体地，(1S，5R)-2-氧代-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-1-甲酸乙酯以高光学纯度从R-(-)-表氯醇和丙二酸二乙酯制备。随后将酯官能团选择性地还原为羟基，同时在将内酯部分打开并再闭合。然后，进一步将羟基基团转化为离去基团并且将该化合物与2-氨基-6-氯嘌呤偶联。最后，将碱基部分水解为鸟嘌呤和随后将内酯环还原为二醇导致形成所需的产物。

由Gallos等在Tetr.Lett.2001，42，7489中描述了2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮的正式合成，包括作为关键步骤的源自D-核糖的不饱和重氮基化合物的分子内环丙烷化。

以上描述的方法存在某些缺点：合成途径包括多个费时的保护和去保护步骤，需要使用危险的产物，和/或包括使用具有低稳定性的中间体。因此，存在对于用于环丙烷衍生物如2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮的合成方法的需要，所述合成方法减轻以上所述问题中的至少一个。

发明概述

本发明的目的是提供一种用于生产2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮和相关化合物的新的和改进的方法。本发明的另一个目的是提供采用容易获得的起始材料并且使用在工业规模上可容易实现的反应条件的方法。本发明的另一个目的是提供新的和有用的中间体，尤其是(4-苯基-3，5-二氧杂二环[5.1.0]辛烷-1-基)甲醇和/或(4-苯基-3，5-二氧杂二环[5.1.0]辛烷-1-基)甲胺衍生物，其由式(5)的化合物，或其互变异构体、外消旋物或立体异构体表示，

其中n是0到5的整数且X选自C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，卤素，羟基，C_1-6烷氧基或氨基；并且R¹¹是羟基或氨基。

本发明的发明人发现，通过使用苯基缩醛官能团作为二醇保护基，在例如2-氨基-9-[[(1S，2R)-1，2-二(羟甲基)环丙基]甲基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮的合成期间，不需要替代二醇保护基。此外，本发明的发明人发现，设置那样的保护基证明是立体选择性过程，其中主要的立体异构体可以通过结晶容易地分离。事实上，[(1S，7R)-4-苯基-3，5-二氧杂二环[5.1.0]辛烷-1-基]甲醇及其衍生物证明是非常有用的合成中间体，这些中间体由于其高度的结晶性质而可以容易地分离和储存。