[发明专利]茚满基取代的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、它们作为药物的用途和包含它们的药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及式I的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶化合物、它们的制备和它们的用途，具体地为在药物中的用途，所述式I为：

式I化合物作用于TASK-1(KCNK3)钾通道。所述化合物适于治疗数种病理(pathologies)，并且具体地适于用作抗心律不齐活性成分，具体是用于治疗和预防房性心律不齐例如心房颤动(AF)或心房扑动。

背景技术

钾通道是分布广泛的膜蛋白，由于它们对细胞膜电位的影响，它们在多种生理过程中发挥重要作用。在各种类型的钾通道中，差异集中在三大组之间的分子结构上，所述三大组的特征在于跨膜区的数目(2、4或6)。具有四个跨膜片段的钾通道组与其它两组的区别在于，它们的代表物各自具有两孔结构域(two pore domain)，这是为什么这些通道也被称作K_2P通道的原因(Coetzee W.J.et al；Molecular diversity of K+channels；Ann.New York Acad.Sci.1999(868),233-285)。在功能性术语中，K_2P通道的特征在于流经它们的“泄露(link)”或“背景(background)”电流，它们对于平息膜电位发挥重要作用，并因此对神经或肌肉细胞的兴奋性也发挥重要作用。

K_2P通道中特别重要的家族为TASK通道(在弱内向整流K⁺通道中P结构域的串联，[TWIK]-相关酸敏感K⁺通道)，其包括TASK-1、TASK-3和TASK-5亚型(D.A.Bayliss,P.Barrett,Trends in Pharmacological Sciences,2008,29(11),566-575)。文献中用于潜在基因的其它术语为KCNK3或K2P3.1(TASK-1)、KCNK9或K2P9.1(TASK-3)和KCNK15或K2P15.1(TASK-5)。该家族中拥有最大同源性的是TASK-1和TASK-3通道，其氨基酸同一性为大于50％。K_2P通道的二聚形成具有总计四个孔单元的功能性钾通道。流经这些通道的流在文献中被称作IKso流。除了同二聚作用(例如两个TASK-1或两个TASK-3蛋白)，TASK-1和TASK-3的异二聚在该背景下也是可能的(Berg A.P.,TalleyE.M.,Manger J.P.,Bayliss D.A.；Motoneurons express Heteromeric TWIK-related acid-sensitive K+(TASK)Channels containing TASK-1(KCNK3) and TASK-3(KCNK9) subunits；J.Neuroscience 2004(24),6693-6702)。

所述TASK通道因其对生理范围内的细胞外pH(pK为约6.5-7.5)非常强的依赖性而尤其引人注意。所述通道在酸性pH被抑制，并在碱性pH被激活。由于该pH依赖性，将细胞外pH小的变化翻译成相应细胞信号的传感器的生理功能归功于TASK通道(Duprat F.,Lesage F.,Fink M.,Reyes R.,Heurteaux C.,Lazdunski M.；TASK,ahuman background K+channel to sense external pH variations near physiological pH；EMBO J.1997(16),5464-5471；Patel A.J.,Honore E.；Properties and modulation of mammalian 2P domain K+通道；Trends Neurosci.2001(24),339-346)。

TASK-1敲除的小鼠表现为温和亚型，并且被描述为且总体看来是健康的，和显示正常的繁殖行为(Journal of Neuroscience(2005),25(49),11455-11467)。