[发明专利]NEU1唾液酸酶抑制剂在癌症治疗中的用途

说明书

Neu1唾液酸酶抑制剂作为单一药物或与已知化学治疗剂联用用于治疗癌症的用途。优选地，Neu1唾液酸酶抑制剂是磷酸奥司他韦或2‑脱氧‑2,3‑二脱氢‑N‑乙酰神经氨酸(DANA)或其类似物。

技术领域

本发明涉及癌症治疗领域，特别涉及奥司他韦(oseltamivir)及其类似物用于治疗癌症、特别是胰脏癌的用途。

背景技术

磷酸奥司他韦(Oseltamivir Phosphate)

磷酸奥司他韦(由Hoffman la Roche以商品名Tamiflu出售)是已知的病毒性神经氨酸酶抑制剂奥司他韦羧酸盐的前药形式，其用于治疗和预防流感和其它相似病毒。磷酸奥司他韦本身不作为抗病毒物质起作用；它是活性抗病毒剂奥司他韦羧酸盐的乙酯前药。用作抗病毒物质口服施用的磷酸奥司他韦通过羧酸酯酶在肝脏中代谢为活性抗病毒形式。奥司他韦是在正常宿主细胞表面蛋白上存在的唾液酸的竞争性抑制剂。该抗病毒剂通过阻断病毒性神经氨酸酶的活性起作用，从而防止受感染细胞释放新的病毒颗粒。

制备奥司他韦及其衍生物或类似物的方法已经在专利文献，例如Hudlicky等人的PCT公布WO 2009/137916(下文中第916号)[1]和Hudlicky等人的WO 2011/047466(下文中第466号)[2]中进行描述，其通过引用并入本文。第916号和第466号专利公布还描述了可用于制备奥司他韦及其衍生物的方法的中间体。

癌症治疗

在全世界，每年有数百万人死于癌症。美国癌症协会报道称美国二分之一的男人和三分之一的女人在他们的生命中会得癌症。目前，数百万人正带瘤生存或已经患有癌症。美国国家癌症研究所的监控流行病学与最终结果(SEER)研究估计2007年美国的癌症发病率为11714000。

肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胰脏癌和卵巢癌具有高的癌症死亡发生率，尤其是在癌症发现于疾病进程的晚期时更是如此。这些癌症以及实际上所有其它癌症可能进一步导致在很多情况下致命的转移性疾病。此外，即使对于最初幸免于原发癌的那些癌症患者来说，仍存在复发的风险。

特别地，胰脏癌患者通常表现为具有致死的且难以治疗的晚期疾病。尽管常规使用化学疗法和放射疗法，晚期胰脏癌患者的存活率也没有显著提高。化学疗法和放射疗法几乎不提供或不提供益处。这些结果提出了对新的治疗方法的迫切需要。因此，开发新的癌症治疗策略对改善临床管理和癌症患者、尤其是胰脏癌患者的预后是至关重要的。

癌症治疗领域的研究已经着眼于调节对癌细胞存活和生长至关重要的细胞通路的方法。瘤形成和癌细胞生长与扩散涉及许多受体和分子通路，包括Ras、EGFR、VEGF、胃泌激素和基质金属蛋白酶。

表皮生长因子受体(人的EGFR、ErbB-1、HER1)是细胞外蛋白配体的表皮生长因子(EGF家族)的细胞表面受体成员。EGFR是受体的ErbB家族的成员，是四个密切关联的受体酪氨酸激酶EGFR(ErbB-1)、HER2/c-neu(ErbB-2)、Her3(ErbB-3)和HER4(ErbB-4)的亚家族。影响EGFR表达或活性的突变会导致癌症。

Ras(大鼠肉瘤的缩写)亚家族是涉及细胞信号转导的小GTP酶的蛋白质亚家族。Ras信号的激活使细胞生长、分化和存活。

血管内皮生长因子(VEGF)家族的所有成员通过结合到细胞表面上的受体酪氨酸激酶受体(VEGFR)来刺激细胞应答，使它们二聚化并通过自身磷酸化变成活性的。VEGF是由刺激血管形成和血管新生的细胞产生的信号蛋白质。

人类中，促胃液素是通过胃的壁细胞刺激胃酸(HCl)分泌并帮助胃运动的激素。它由胃、十二指肠、以及胰腺中的G细胞分泌。它的分泌是由胃腔内的肽刺激的。