[发明专利]一种IgAN肾小球硬化大鼠模型的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种肾小球硬化模型的用途，具体地，涉及一种IgAN肾小球硬化大鼠模型的用途。

背景技术

IgA 肾病是以肾小球系膜区IgA 沉积为特征的肾小球肾炎，有学者将其归为系统性疾病的范畴，但大多数学者将IgA 肾病分为原发和继发，常见的继发性IgA 肾病为紫癜性肾炎、狼疮性肾炎和乙肝/肝硬化相关性肾炎。IgA 肾病是世界范围内最常见的原发性肾小球疾病，即使是IgA 肾病发病率比较低的美国，20 -39 岁的成人中，IgA肾病仍占原发性肾小球病的第一位。由于IgA肾病具有多样的临床表现、复杂的病理改变和不同的预后，越来越多的学者认为IgA 肾病不是单一的疾病,而是一个综合征。

过去认为IgA肾病是一种预后良好的疾病，现在认为IgA肾病是一种进展性疾病，只有5 %-30%的IgA肾病患者尿检异常能完全缓解，大多数患者呈慢性进行性发展。从首发症状起，每10 年约有20 %的患者发展到终末期肾病。关于IgA 肾病进展的危险因素，学术界意见比较一致的是肾小球硬化、肾间质纤维化、高血压、大量蛋白尿和肾功能损害。由于肾小球硬化和肾间质纤维化是不可逆的损害，因此是预后不良的强力危险因素。

对IgA肾病的确切发病机理目前尚未清楚，因此，针对本病的发生缺乏特异性的治疗。由于肾纤维化是本病进展至终末期肾脏病的中间环节，因此如何阻断或延缓肾纤维化的发生及发展是目前学术界关注的热点。应用比较生物学的方法，建立适当的动物模型，不仅能促进药物作用机制的研究和临床药物开发，而且为研究IgA肾病的病因、发病机制和病理生理改变提供重要线索。

目前，有关IgA肾病动物模型根据建立方法不同可基本分为诱发性，继发性，复合性，自发性和基因工程性等五类：

1.诱发性IgA肾病动物模型。

本类型模型出现最早，并且被广大肾脏病研究人员广泛采用，根据其诱导方法又可初步分为以下几类：免疫复合物诱导、微生物及其成分诱导、异种蛋白诱导。

国外较为经典的模型是利用差速离心法提取副流感嗜血杆菌外膜蛋白抗原，经口服免疫或腹腔注射以诱发小鼠IgA肾病。病理检查发现口服抗原40周、腹腔注射30周均可有肾小球内IgA沉积，实验动物同时出现蛋白尿，IgA沉积与系膜增生程度相关。

国内较为经典的模型是刘志红制作的金黄色葡萄球菌B型肠毒素（SEB）诱发的IgA肾病模型和韩庆烽制作的大肠杆菌诱发的IgA肾病模型，他们分别从肠道感染等角度对IgA肾病的发病机理作出探讨。

韩庆烽等实验表明，BALB/c小鼠经腹腔注射大肠杆菌全细胞或细胞壁成分后可以出现肾小球系膜区IgA为主的免疫沉积及电子致密物的沉积，即出现IgA肾病的病理学改变，但实验中未出现系膜区C3的沉积，同时实验小鼠也未出现蛋白尿或血尿。

异种蛋白诱导，一般使大（小）鼠口服牛血清白蛋白（BSA），常与其他方法联合应用，例如BSA加尾静脉注射葡萄球菌肠毒素（SEB）复合感染法、BSA合并行肝左叶部分切除，其基本原理可能为SEB静脉注射后通过损伤肠壁毛细血管内皮使肠粘膜的通透性增加，或人为破坏部分肝脏清除IgA能力，以增强食物抗原BSA刺激机体IgA分泌量增加,清除量减少，最终增强IgA在肾脏的沉积。

2.继发性IgA肾病动物模型。

继发病变型主要指某些全身性疾病发展时可导致肾内IgA免疫复合物沉积,出现IgA肾病的临床表现。此类模型多采用肝脏切除或诱导动物肝硬化的方法使肝脏IgA清除减少，另外狼疮性肾炎、过敏性紫癜肾炎也可见到继发性系膜区IgA沉积，但由于继发性肾脏改变常受原发病的影响，限制了其实际应用。

3.复合性IgA肾病动物模型。

本类模型系综合采用不同种类诱导方法制作，例如刘志红等制作的继发于肝硬变的IgA肾病混合模型，分别腹腔注射10%四氯化碳，尾静脉注射SEB，结果发现出现肾脏IgA沉积，并且出现较重蛋白尿。

4.自发性IgA肾病动物模型。

人类IgA肾病具有一定的家族遗传倾向，其发病可能与血管紧张素转换酶等多种基因多态性有关。与之类似，自发病变型IgA肾病动物模型中某些纯系动物具有IgA肾病易感性，有学者将HIGA小鼠施行部分肾切除，结果这些小鼠出现进行性肾小球硬化，局部TGF-β升高，该模型被认为可用于研究进行性硬化性IgAN。

5.基因工程IgA肾病动物模型。