[发明专利]化脓链球菌抗原无效

专利信息
申请号: 201210004282.3 申请日: 2004-03-02
公开(公告)号: CN102512670A 公开(公告)日: 2012-06-27
发明(设计)人: A·迈因克;E·纳吉;B·温克勒;D·格尔布曼 申请(专利权)人: 英特塞尔股份公司
主分类号: A61K39/09 分类号: A61K39/09;A61P31/04;C07K16/12;C07K14/315;G01N33/68
代理公司: 中科专利商标代理有限责任公司 11021 代理人: 程金山
地址: 奥地利*** 国省代码: 奥地利;AT
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摘要:
搜索关键词: 化脓 链球菌 抗原
【说明书】:

本申请是题为“化脓链球菌抗原”的中国专利申请No.200480005628.5的分案申请。

本发明涉及分离的核酸分子,它编码关于化脓链球菌(Streptococcus pyogenes)的抗原,适用于制备药物以预防和治疗由化脓链球菌引起的细菌感染。

化脓链球菌,又称为A族链球菌(GAS),是一种重要的革兰氏阳性细胞外细菌病原体且常常感染人。GAS集群于咽喉或皮肤处造成许多化脓性感染和非化脓性后遗症。它主要是儿童疾病且在人体中引起包括细菌性咽炎、猩红热、脓疱病和脓毒病在内的多种感染。数十年的流行病学研究产生了显著不同的咽喉和皮肤菌株的概念,其中某些血清型通常分别与咽喉或皮肤感染有关{Cunningham,M.,2000}。已发现GAS造成了最近在美国复苏的链球菌中毒休克综合征相关性坏死性筋膜炎{Cone,L.等,1987;Stevens,D.,1992}并被描述为侵入皮肤和软组织导致组织或肢体损伤的“食肉”细菌。

感染后人体中可出现几种链球菌后遗症,诸如急性风湿热、急性肾小球肾炎和反应性关节炎。急性风湿热和风湿性心脏病是其中最严重的自身免疫后遗症并已在世界范围内导致了儿童的残疾和死亡。化脓链球菌还可引起诸如猩红热和坏死性筋膜炎等严重的急性疾病并且已与Tourette氏综合征以及运动和注意力失调症相关。

A族链球菌是咽喉疼痛和咽炎的最常见的细菌诱因且至少占季节性依赖的普通门诊的16%{Hope-Simpson,R.,1981}。它主要侵袭5-15周岁的学龄儿童{Cunningham,M.,2000}。在例如学校等拥挤条件下所有年龄段都容易受该生物体传播的侵袭。尽管GAS不被认为是正常的菌群,但A族链球菌的咽运载现象存在时可以无临床症状。

A族链球菌可用血清学分类的Lancefield分类方案基于其碳水化合物进行区分或基于通过与盐酸一起煮沸细菌可提取的表面蛋白划分成M蛋白血清型。这样已产生了80个以上的血清型标识,它还可通过分子方法进行分型(emm基因)。化脓链球菌的某些M蛋白血清型主要与咽炎和风湿热相关,而其它的似乎主要引起了脓皮病和急性肾小球肾炎{Cunningham,M.,2000}。

此外,在引起咽炎及偶尔的中毒性休克中涉及的是C型和G型链球菌,它必须在咽喉培养后被识别出来{Hope-Simpson,R.,1981;Bisno,A.等,1987}。

目前,链球菌感染只能用抗生素疗法治疗。不过,用抗生素治疗的案例中有25-30%显示出疾病复发和/或在粘膜分泌物中流出了所述的生物体。目前尚未有预防疗法(疫苗)可供避免链球菌感染。

因此,仍然需要寻找一种有效的疗法用于预防或减轻链球菌感染。疫苗不仅能预防链球菌的感染,还可更特异地预防或改善对宿主组织的定植,从而降低咽炎和其它化脓性感染的发生率。诸如风湿热、急性肾小球肾炎、脓毒病、中毒性休克和坏死性筋膜炎等非化脓性后遗症的消除是降低该生物体急性感染和携带发生率的直接后果。显示出能起交叉保护作用以抵抗其它链球菌的疫苗也可用于预防或减轻由所有其它β-溶血性链球种引起的感染,即A、B、C和G族。

疫苗可包含全部各种不同抗原。例如,抗原的实例是被完全杀死或减毒的生物体、这些生物体/组织的亚组分、蛋白质,或者,它们最简单的形式-肽。抗原还可以糖基化的蛋白质或肽的形式被免疫系统所识别,而且还可是或者包含多糖或脂类。可以使用短肽,因为例如细胞毒性T细胞(CTL)识别通常形式短至8-11个氨基酸长的肽且与主要组织相容性复合体(MHC)结合的抗原。B-细胞可识别4-5个氨基酸短的线性表位以及三维结构(构象表位)。为了获得持续不变的抗原特异性免疫应答,需要用佐剂触发涉及所有必需的免疫系统细胞的免疫级联反应。根本上,佐剂是作用于所谓的抗原呈递细胞(APCs),但不局限于其作用形式。这些细胞通常首先遇到抗原,然后将加工过或未修饰过的抗原呈递于免疫效应器细胞上。还可涉及中间细胞类型。只有具有适当特异性的效应器细胞可在生产性免疫应答中被激活。佐剂还可局部保留抗原并与其它因子共同注射。此外,佐剂可用作其它免疫细胞的化学引诱物或可局部的和/或全身性地用作免疫系统的刺激剂。

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