[发明专利]一种制备顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及医药制造技术领域，具体地说，是头孢类抗生素药物头孢卡品酯生产时所需侧链中间体的制备方法，即一种制备顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸(4)的新制备工艺路线。

【背景技术】

头孢卡品酯是由日本盐野义制药公司开发的新一代口服头孢抗生素药物，于1997年上市。其经肠道吸收进入体内，在高效抑制革兰氏阳性菌、阴性菌的同时还强有力地抑制金黄色葡萄球菌，因此在临床上得到广泛的应用。

在公开的头孢卡品酯的合成文献中，如专利CN 101747344A，EP 0640608A1，WO2008155615A2，JP 2006022042，US 4731362，CN 101111498A和论文“Apractical synthesis of cefcapene pivoxil(Jiang JA，Zhai JJ，Yu XH，Teng X，Ji YF.Synthesis，2012，44，207-214)”中，顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸(4)是合成头孢卡品酯必不可少的侧链原料，4经酰胺化反应引入头孢烯母核，再经结构修饰以及相关反应可最终制备头孢卡品酯。因此，高效、立体选择性合成4是头孢卡品酯产业化道路上不可回避的现实问题。

在相关4的合成文献中，美国专利US 4500716以2-(2-氨基噻唑-4-基)-乙酸乙酯为原料，先以试剂二碳酸二叔丁酯(Boc)₂O进行氨基保护，再于-50℃的低温下以正丁基锂为缩合剂与正丙醛进行缩合反应，最后水解得到顺/反-式的2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸混合物(Scheme 1)。在该方法中，需要敏感昂贵试剂正丁基锂为缩合剂，所生成的产物为1∶1的顺/反-式构型混合物，难以得到单一的顺式产物，其实用意义不大。

中国专利CN 101182314A公开了一种制备2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯的方法(Scheme 2)。该合成路线是以2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯为原料，先与(Boc)₂O反应生成2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)乙酸乙酯，继而在强碱性条件下与正丙醛缩合生成2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯。在这里2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)乙酸乙酯和正丙醛的缩合反应中，所获产物也是两种顺/反-式构型的混合物，难以得到单一顺式构型产物，同样实用意义不大。

欧洲专利EP 0467647A2披露了一条制备4的经典合成方法(Scheme 3)。在该合成路线中，以4-氯乙酰乙酸甲酯为原料，经过Knoevenagel缩合、溴代、Hantzsch噻唑合成、Boc保护、水解，最终合成4，总收率约为24％。此合成方法虽然成功获得单一顺式结构的4，但反应步骤长，特别是在关键的成环反应中收率极低，操作繁琐，环境污染大，不利于工业化大规模生产。

申请人在研究中发现，I与硫脲进行环合反应生成噻唑产物II时，由于II中2-氨基噻唑环是一个低芳香度的杂环结构，且有游离氨基的存在，致使双键迁移的重排反应发生，从而产生了顺/反-式构型的混合物，这是导致这个路线收率低的主要原因(Scheme 4)。

特别是申请人发现，当II经Boc保护生成III时，所发生的Scheme 4中的双键迁移重排反应就被终止了，也就是说，当II的游离氨基进行Boc保护后，这里低芳香度的噻唑杂环的双键迁移重排反应就被阻断了。这就促使申请人提出一条以N-叔丁氧羰基硫脲2为原料的高效、高立体选择性合成4的新合成路线，以克服现有合成方法的缺陷。

【发明内容】

为了克服现有技术的不足，本发明提出一种制备头孢卡品酯侧链中间体顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸(4)的新方法。

本发明的构思为：(1)以卤代乙酰乙酸酯为原料，低温下与正丙醛发生Knoevenagel缩合反应生成顺式-2-卤代乙酰基-2-戊烯酸酯1；(2)1继而与N-叔丁氧羰基硫脲2进行Hantzsch噻唑合成反应生成完全顺式的2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯3；(3)3在碱性条件下水解，再经酸化最终获得目标产物顺式-2-(2-叔丁氧甲酰胺基噻唑-4-基)-2-戊烯酸4。