[发明专利]一种对环境友好的合成硒代蛋氨酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种作为含硒药物中间体的硒代蛋氨酸的合成方法，特别是一种对环境友好的合成硒代蛋氨酸的方法。 

背景技术

硒元素是人类和动物生理不可缺少的微量元素。缺硒可能引起人体重要器官功能失调导致多种疾病的发生。硒的生理作用基本上是通过硒蛋白发挥的。大量的研究表明,硒具有如下的生理作用:硒制剂对冠状动脉供血不足有良好的预防和治疗效果;硒能起到抑制过氧化反应、清除有害自由基、分解过氧化物和修复分子损伤的作用，从而延续衰老；缺硒状态患者可通过提高机体硒水平达到协助治疗哮喘的效果；硒可降低砷、汞等金属在生物体内的毒性，对重金属具有拮抗作用；可预防白内障的发生；硒能选择性地抑制肿瘤细胞增殖蛋白的合成和DNA复制，从而达到抑癌作用;维持正常生育功能。人或动物所需硒源为无机硒盐和有机硒化合物。硒代蛋氨酸作为生命体中的一种天然有机硒源，目前正逐渐取代亚硒酸钠等无机化合物，成为一种良好的补硒来源，也是制备其它含硒药物的中间体，已成为近几年硒类化合物的开发重点。 

制备硒代蛋氨酸主要有发酵法、酶法及化学合成法。 

酵母发酵法可以得到单一构型的L-硒代蛋氨酸,得到的硒酵母中有机硒的含量在0.03%左右。本工艺需使用大量亚硒酸钠，工序中还需要分离并浓缩大量的发酵液，产率低，能耗大且不环保，而且硒酵母中的有机硒是L-硒代蛋氨酸,L-硒代半胱氨酸和其它未知有机物的混合物，导致硒代蛋氨酸的应用范围受到限制。 

    目前硒代蛋氨酸制备的化学合成法中，外消旋体的合成方法有海因法，即通过甲硒醇、丙烯醛和氰化物及相关化合物合成制备硒代蛋氨酸。但甲硒醇和氰化物是两种剧毒品，甲硒醇的合成过程对环境及操作人员的健康均不利，加之工艺有一步反应需要在碱性、高温和中压条件下进行，对生产设备和安全条件要求较高，后续的L或 D-硒代蛋氨酸的制备需要进行酶法拆分或化学拆分，导致生产成本较高。 

    已有的化学法合成光学纯L-硒代蛋氨酸或D-硒代蛋氨酸通常是通过甲硒化钠(锂)与高丝氨酸内脂或光学纯的2-氨基4-氯(溴)-丁酸反应来实现的。甲硒化钠(锂)通过还原一种高毒和非常恶臭的二甲基二硒醚得到，整个工艺收率低，严重污染环境。 

发明内容

本发明的目的是提供一种工艺简单、产率高，工艺稳定、环境友好的适合大批量生产的合成硒代蛋氨酸的方法。 

本发明所述硒代蛋氨酸化学结构式如式（6）： 

   （6），

式（6）硒代蛋氨酸的构型为L型或D型或外消旋体；

式（6）硒代蛋氨酸的合成方法按如下步骤：

（一）．将通式（1）化合物（α-胺基保护的天冬氨酸β-烷基脂或其它脂）溶于溶剂中，加入还原剂，还原生成如通式（2）的α-胺基保护的高丝氨酸；

    （二）．通式（2）的α-胺基保护的高丝氨酸在有机酸、无机酸或路易斯酸催化下合环得到通式（3）的高丝氨酸的内脂；

（三）．通式（3）的高丝氨酸的内脂溶于有机溶剂后与M₂Se₂反应，反应产物加水混合后，混合液用乙醚或乙酸乙脂萃取，所得有机层经减压浓缩得到如通式（4）的二硒代高胱氨酸；所述M₂Se₂中， M为金属元素Li、Na或K；

（四）．通式（4）的二硒代高胱氨酸经与还原剂反应,再与甲基化试剂反应，得到如通式（5）的α-胺基保护的硒代蛋氨酸；

（五）．将通式（5）的α-胺基保护的硒代蛋氨酸去保护，得到如式（6）的硒代蛋氨酸；

所述步骤（一）~步骤（二）反应式如下：

；

所述通式（1）包括L型或D型或外消旋体，结构通式分别如下：

所述步骤（三）~步骤（五）反应式如下：

；

以上通式中，R选自：烷基氧羰基、取代苄氧羰基,乙酰基、取代苯磺酰基或取代三苯甲基；

    所述烷基氧羰基结构式如下：

其中，R₂选自：甲基、，乙基、叔丁基、 异丙基、异丁基、 三氯甲基、环己基、叔戊基、二苯甲基、金刚烷基、烯丙基或4-吡啶基甲基；

    所述取代苄氧羰基结构式如下：