[发明专利]阿利克伦中间体及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种式（III）或式（III’）所示的阿利克伦中间体：

、，

其中R¹表示烷基或氢原子被取代的烷基， R²表示烷氧基或氢原子被取代的烷氧基；优选地，R¹为C1~C10的烷基或氢原子被取代的烷基， R²为C1~C10的烷氧基或氢原子被取代的烷氧基；特别优选地，R¹为甲基或氢原子被取代的甲基，R²为甲氧基或氢原子被取代的甲氧基；

R⁵表示 ，或者氢原子被取代的，优选地，R⁵中n为1~10的整数；特别优选地，R⁵中n为3或4；

A为-N₃或-NHP，其中P为氨基保护基团，优选P为苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基，其中特别优选苄氧羰基、叔丁氧羰基。

2.如权利要求1中的阿利克伦中间体的制备方法，其特征是：由式（I）或式（I’）所示的化合物分别与式（II）所示的化合物反应得到，其反应方程式如下所示，

其中R³CO-为羧酸衍生物，优选为羧酸或酰氯。

3.如权利要求2所述的阿利克伦中间体的制备方法，其特征是：所述反应的溶媒为任意选自苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙醚、叔丁基甲基醚、DMF、DMSO、乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、NMP、N-甲基吗啉、吡啶、三乙胺、水中的一种或两种的混合物。

4.如权利要求2所述的阿利克伦中间体的制备方法，其特征是：所述如式（I）所示的化合物或如式(I’ ）所示的化合物可以是其成盐形式或衍生物形式，优选地为式（I）或式（I’）所示化合物的盐酸盐形式，或N,N',N''-三甲氧基-N,N',N''-三甲基-三氨基膦衍生物。

5.如权利要求2所述的阿利克伦中间体的制备方法，其特征是：所述反应的反应温度优选-25℃~130℃，其中特别优选为0℃~60℃。

6.如权利要求2所述的阿利克伦中间体的制备方法，其特征是：所述反应中还添加有催化剂，所述催化剂为有机碱或无机碱或酰化反应活化剂，其中优选为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、4-二甲氨基吡啶、羰基二咪唑、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸（BOP试剂），N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）。

7.一种如权利要求1所述的阿利克伦中间体在制备如式（V）所示的阿利克伦中间体的应用，其特征是制备方法为将如式（III）或式（III’）所示的化合物与式（IV）所示的化合物反应，生成阿利克伦中间体式（V），其反应方程式为

或

其中R⁴为-F、-Cl、-Br、-I，优选为-Br；

式（V）中A为-N₃或-NHP，其中P为氨基保护基团，优选P为苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基，特别优选为苄氧羰基、叔丁氧羰基。

8.如权利要求7所述的在制备如式（V）所示的阿利克伦中间体的应用，其特征是：所述反应的溶媒为苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、二氧六环、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、N,N-二甲基甲酰胺、NMP、正己烷、环己烷中的一种或两种的混合物，特别优选为二氧六环、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚中的一种或两种的混合物。

9.如权利要求7所述的在制备如式（V）所示的阿利克伦中间体的应用，其特征是：所述反应的温度为-78℃~130℃，其中优选为-78℃~25℃。

10.如权利要求7所述的在制备如式（V）所示的阿利克伦中间体的应用，其特征是：所述的式（IV）的反应活性状态为其金属化合物状态，用于金属化的试剂为任意地选自镁、正丁基锂、叔丁基锂、异丁基锂、甲基锂、六甲硅基氨基锂中的一种或两种的混合物，其中特别优选为镁、正丁基锂中的一种或两种的混合物。