[发明专利]阿利克伦中间体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及有机制药领域，特别是涉及一种合成的高血压蛋白原酶抑制剂阿利克伦的中间体及其合成方法，以及这种合成的阿利克伦中间体在进一步反应形成更为靠近阿利克伦的中间体中的应用方法。

 

背景技术

全世界高血压患病率约 10％，我国高血压患者有1.8亿，每年新增高血压患者 350 万。高血压是我国最常见的心血管疾病，也是最大的流行病之一。它不仅患病率高，且常引起心、 脑、肾并发症，是脑卒中、冠心病的主要危险因素之一。研究表明，阿利克仑能显著降低高血压患者的血压。新型抗高血压药阿利克仑片( Aliskiren，商品名Tekturna)是一种口服有效的强大的非肽类肾素抑制剂，美国FDA于2007年批准上市。

阿利克仑的中文化学名称为: (2S, 4S, 5S, 7S) -5-氨基-氮-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-（3-甲氧基丙氧基）苄基]-8-甲基壬酰胺，分子式:C₃₀H₅₃N₃O₆ ;CA登记号:173334-57-1，化学结构如式VI所示：

       US5559111，US5606078，CN101016253，WO2007/045421，EP2062874，Helvetica Chimica Acta (2005,3263)等报道了阿利克伦及其相关中间体的制备方法。

       US5559111，US5606078等报道了以4-溴-1-甲氧基-2-（3-甲氧基丙氧基）苯（式IV-A化合物）的格氏试剂，与式VII化合物通过亲核加成反应制备式VIII化合物的方法，如反应式1所示，

反应式1：

。

式VII化合物的制备由式II-a化合物通过多步反应制备，其关键步骤需要用氢化钠三叔丁氧基铝、二异丙基氢化铝等选择性还原制备醛，反应条件苛刻，如反应式2，

反应式2：

。

EP2062874A1提供了制备式X化合物的制备思路，由式VIII化合物经过卤代反应制备式IX化合物。式IX化合物或式IV-A化合物两者任选之一，先于金属镁反应，制备格氏试剂，再与另一化合物在金属催化剂乙酰丙酮铁的作用下，偶联得到式X化合物，如反应式3所示。

反应式3：

       以上反应大多应用丁内酯衍生物(反应1中的式VII化合物，反应3中的式IX化合物)与有机金属试剂反应。其丁内酯衍生物（式VII和IX化合物）的制备步骤多，条件苛刻。并且所得丁内酯衍生物与芳基有机金属试剂反应时副产物多、收率低、要求低温反应，条件苛刻。

       综上所述，现有的阿利克伦制备工艺不同程度存在成本高，工艺路线复杂，副产物多，反应时间长等缺陷。因此，研究新的阿利克伦合成路线具有重大意义。

 

发明内容

为了克服现有合成工艺中成本高、工艺路线复杂、副产物多、反应时间长等缺陷，本发明提供了一种新的阿利克伦中间体及其制备方法，并且进一步的提供了这种新的阿利克伦中间体在形成更为靠近阿利克伦的中间体的应用方法。

本发明所公开的技术方案如下：

一种式（III）或式（III’）所示的阿利克伦中间体：

、，

其中R¹表示烷基或氢原子被取代的烷基， R²表示烷氧基或氢原子被取代的烷氧基；优选地，R¹为C1~C10的烷基或氢原子被取代的烷基， R²为C1~C10的烷氧基或氢原子被取代的烷氧基；特别优选地，R¹为甲基或氢原子被取代的甲基，R²为甲氧基或氢原子被取代的甲氧基；

R⁵表示 ，或者氢原子被取代的，优选地，R⁵中n为1~10的整数；特别优选地，R⁵中n为3或4。

A为-N₃或-NHP，其中P为氨基保护基团，优选P为苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基，其中特别优选苄氧羰基、叔丁氧羰基。