[发明专利]一种手性氮杂环丁酮类化合物的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种手性有机化合物的合成方法，具体涉及一种手性氮杂环丁酮类化合物的制备方法。

背景技术：

式I化合物是一种手性氮杂环丁酮类化合物，其3位羟基具有特定空间构型，具有重要的药用价值。如当R为氢、3位羟基为S构型时，式I为一种治疗高胆固醇血症的药物依折麦布(Ezetimibe)。

式I化合物的制备可采用定向还原式II化合物的3位羰基而得到：

但现有技术的方法往往需要两种还原剂，因为通常多数还原剂价格较为昂贵，因而生产成本比较高。

此外，现有技术的方法所得到的产物尽管能得到所需的手性结构产物，但含有较多杂质，化学纯度较低，不适于药用。

因此，现有技术方法只适用实验室研究，不适于较大规模的工业化生产。

如专利CN101346349：用手性CBS以及硼化合物还原式II，直接得到单一构型的式I。该方法存在以下问题：

1.需要两种还原剂。需用较为昂贵的CBS和硼烷两种还原剂才能反应，生产成本高。且所用还原剂需要冷冻保存，运输较为困难。

2.产物质量差。该方法得到的产物为油状物，通过试验发现其质量较差。虽然用手性色谱柱测得其光学纯度达到97％，但按照一般的非手性色谱柱测得的化学纯度仅为85％，说明产物中仍然含有较多的其他杂质。

因此，有必要进行进一步研究，开发出一种成本更低、所得产物质量更好的制备式I化合物的方法。

发明内容：

本发明的目的是提供一种以式II化合物为原料制备式I化合物的新的方法。

本发明的直接目的是找到一种合适的还原剂，并探索合适的反应条件，达到降低生产成本，提高产物质量的目的。

发明人发现，导致现有技术中产物质量差的原因主要是：许多还原剂对于式II的3位羰基选择性不够好，在反应过程中，不仅会还原3位羰基，而且会还原内酰胺环上的羰基，导致副产物的产生，因此，出现产物光学纯度高而化学纯度不高的问题。如专利CN101346349用硼烷作为还原剂就出现上述问题。

因此，需要找到仅针对3位羰基还原的手性还原剂。

发明人筛选了多种类的手性还原剂，发现BINAL-H对式II化合物中3位羰基具有更好的选择性，在反应过程中，不与内酰胺环上的羰基反应。

发明人还对其它可能影响反应的因素进行了探索，发现：式II与手性还原剂BINAL-H的用量比、反应温度、反应时间三个条件是得到产量高，光学纯度、化学纯度好的关键因素；发明人进一步对上述三个条件进行实验和了筛选，得到合适的范围：

1)式II与手性还原剂BINAL-H进行反应，得到单一构型的式I；

2)反应温度是-20℃～30℃；

3)反应时间2～10小时；

4)式II与BINAL-H用量的摩尔比为1∶1～10；

式I～II中，R为硅烷基或C1～C4的烷基，硅烷基中优选叔丁基二甲基硅基。

叔丁基二甲基硅基

本方法可以通过选用不同构型的还原剂得到所希望构型的目标产物：

如果使用R构型的BINAL-H，将得到R构型的式I化合物；如果使用S构型的BINAL-H，将得到S构型的式I化合物。

反应溶剂选用不含羟基、胺基、亚胺基、羧基等活泼氢且能溶解反应物式II和BINAL-H的有机溶剂，如醚、环氧烷或卤代烷，优选乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷或二氯乙烷。

试验表明，本发明的优点是：

1.产物质量好

本发明方法得到的产物光学纯度(用手性色谱柱测定)达到98％以上，化学纯度(用非手性色谱柱测定)达到95％以上(见实施例)。与现有技术方法相比，提高了产物的质量。

2.只需要一种还原剂，节约成本

本发明只需要一种还原剂BINAL-H即可进行，且该还原剂便宜易得，与现有技术联合使用CBS和硼烷相比，成本大大降低。

附图说明

图1～4为式I化合物光学纯度和化学纯度检测图谱。具体化合物为(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3R)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-(叔丁基二甲基硅基-氧)苯基)-2-氮杂环丁酮，其中：

图1为现有技术方法CN101346349制备的式I化合物的光学纯度检测图谱；

图2为现有技术方法CN101346349制备的式I化合物的化学纯度检测图谱；