[发明专利]一种抑制二肽激肽酶的化合物及制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种抑制二肽激肽酶（DPP-IV）的化合物及其药学上可接受的盐，还涉及该类化合物的制备方法，以及这类化合物在制备治疗II型糖尿病药物中的应用。

背景技术

    糖尿病是一种多病因的代谢性疾病，是由于胰岛素的绝对或相对不足造成血糖升高而引起的机体代谢紊乱。糖尿病严重影响人类健康并伴有多种并发症。糖尿病主要可以划分为两种：胰岛素依赖型糖尿病（I型糖尿病）和非胰岛素依赖型糖尿病（II型糖尿病）。其中II型糖尿病最为常见，占糖尿病病人的90%以上。糖尿病的并发症包括高血脂、高血压、视网膜疾病和肾功能不全。目前糖尿病治疗药物的研究多是针对II型糖尿病展开的。传统的降糖药物种类繁多，主要有三大类：胰岛素增敏剂，包括双胍类（如二甲双胍）和噻唑烷二酮类（如比格列酮）；胰岛素促分泌剂，包括磺酰脲类（如比格列嗪）；以及α-葡萄糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖）等。然而这些药物都伴有如血糖降低、体重增加等副作用。因此，临床上迫切需要开发新型的降糖药物。

    二肽激肽酶-IV（DPP-IV）的缺乏可维持高血糖素样肽1（GLP-1）的活性和高胰岛素水平，其结果是降低血糖水平，因此这就可能是糖尿病治疗的新靶点。DPP-IV是一种广泛分布于体内的糖蛋白，其功能类似于丝氨酸蛋白酶，通过对多肽的剪切使其失活，从而达到调节生理功能的作用。GLP-1在糖代谢中起着重要作用，例如，（1）GLP-1强化胰岛素的分泌；（2）、表达胰岛素分泌所必需的基因；（3）刺激诱导胰岛β-细胞的分化；（4）抑制胰高血糖素的分泌；（5）抑制消化器官的分泌和蠕动；（6）抑制食欲。因此，GLP-1制约了食物的摄入，延迟了食物的消化和吸收过程，提高了血糖利用。因此，基于GLP-1的治疗方案可以有效地控制血糖，但是GLP-1作为DPP-IV的底物，半衰期很短，分泌后1-2min内就被DPP-IV迅速切断失活。因此，使用DPP-IV抑制剂可以通过阻断GLP-1的失活机制维持GLP-1的活性，从而可以治疗和预防各种与糖代谢有关的疾病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病（II型糖尿病）（E. Matteucci,O. Giampietro, Curr. Med. Chem., 2009, 16, 2943）。

目前上市的治疗II型糖尿病的DPP-IV抑制剂包括Sitagliptin, Saxagliptin, Linagliptin, Alogliptin,Vildagliptin。这些化合物具有较好的安全性和耐受性，目前还没有发现使用的病人有体重增加或者潜在的体重减少以及水肿等症状（G. R. Lankas, et al., Diabetes, 2005, 54, 2988）。然而尽管高活性的DPP-IV抑制剂很多，对DPP-IV的选择性、特异性等问题依然难以解决。因此，急需开发更多更好更新的DPP-IV抑制药物来满足临床用药的需要（S. H. Havale, M. Pal, Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 1783）。

发明内容

    本发明的第一个目的提供一种抑制二肽激肽酶的化合物及其药学上可接受的盐，其结构通式如下（V）：

其中：

X代表碳或氮原子；Y代表氧或氮原子

A代表氢原子，或被1-4个R取代或未被取代的苯环或芳杂环；

R代表氢原子，卤原子，羧基，氨基，氰基，被一个或多个卤素原子取代或未取代的低级烷基或低级烷氧基，含1至3个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基；

R₁代表无取代、单取代、二取代或三取代的芳环，环上的取代基可为氢原子、卤原子、氨基、含1至3个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基；

R₂代表4至7个碳的环烷烃、芳环、芳杂环或4-10个碳的稠环，其中芳环、芳杂环、稠环可为无取代、单取代、二取代的芳环、芳杂环，环上的取代基可为氢原子、卤原子、羟基、羧基、氨基、含1至3个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基。

本发明的另一个目的是提供一种抑制二肽激肽酶的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，通过以下具体步骤实现：

（1）式I的化合物和式II的化合物合成式III的化合物；