[发明专利]含有环孢素的眼用乳剂凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有环孢素的眼用乳剂凝胶及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

环孢素即环孢霉素（环孢素A），为一种特效的免疫抑制剂，临床常用环孢素A是目前公认的抗器官移植排斥反应作为有效的药物，其通过选择性的抑制辅助淋巴细胞，干扰淋巴细胞活性，阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制，从而抑制排异反应及免疫反应。现在环孢素的口服制剂和注射剂被广泛用于器官移植手术后的排异反应，眼科使用环孢素滴眼剂主要用于角膜移植排斥反应，自身免疫眼病，及干眼症的治疗。由于环孢素分子量大，通透性大，局部使用对于眼内炎症的治疗，如自身免疫性葡萄膜炎，难以实现治疗效果，而全身用药易产生高血压，肝肾毒副反应，因此开发局部使用的环孢素A缓释制剂作为突破口。环孢素A的相对分子量大，亲脂性很强，其在水中几乎不溶，局部用药角膜透过性较差。因此国内外大多将环孢素制成各种植物油滴眼液，但这些油性滴眼剂生物利用度低，对眼睛有刺激性，患者通常不能耐受。随着医药科技的发展，人们在环孢素常规眼用制剂的基础上，不断开发了胶原罩、乳剂、微粒体、脂质体、植入剂及乳剂凝胶剂等新型眼用制剂这些新制剂可明显提高环孢素的眼内生物利用度,并能降低毒作用。本品将环孢素制成水包油型乳剂以提高其水溶性，但仍存在黏膜黏着差和角膜贮留时间短的问题，因此本品将环孢素乳剂与凝胶混合制成滴眼用环孢素乳剂凝胶剂，不仅提高了载药量、延长了黏膜黏着还可达到缓释作用。

发明内容

本发明的目的在于克服上述不足之处，提供一种含有环孢素的眼用乳剂凝胶及其制备方法，其不仅提高了载药量、延长了黏膜黏着还可达到缓释作用。

按照本发明提供的技术方案，一种含有环孢素的眼用乳剂凝胶，配方比例按重量份计如下：

亲水性聚合物0.1-10份，高级脂肪酸甘油酯0-10份，疏水性药物环孢素A 0.001-10份，凝胶基质0.02-10份，pH调节剂0-10份，渗透压调节剂0-10份，纯化水10-12份；

所得产品含有环孢素的眼用乳剂凝胶中疏水性药物环孢素质量浓度为0.001%-5%；所得产品眼用乳剂凝胶包含分子和微观粒子，其粒径为100nm-50μm。

所述亲水性聚合物为聚烯烃基醇或非离子的表面活性剂乳化剂。

所述高级脂肪酸甘油酯为橄榄油、花生油、蓖麻油、矿物油，凡士林、二甲亚枫、脂质体类中的一种或几种的混合物；

所述脂质体类为磷脂或卵磷脂。

所述凝胶基质为HPMC羟丙基甲基纤维素、HPEC羟丙基乙基纤维素、MC甲基纤维素、CMC-Na羧甲基纤维素钠、HEC羟乙基纤维素、海藻酸钠、海藻酸、黄芪胶、聚丙烯酸类、黄原胶、透明质酸钠、瓜尔豆胶、豆胶、卡拉亚胶或聚羧乙烯中的一种或几种的混合物；

所述聚丙烯酸类凝胶基质为卡波姆和/或聚卡波菲。

所述pH调节剂为氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸、盐酸或硫酸中的一种或几种。

所述渗透压调节剂为葡萄糖、甘油、质量浓度0.7%-0.9%氯化钠溶液、甘露醇或山梨醇。

所述聚烯烃基醇为聚乙烯醇。

所述非离子表面活性剂乳化剂为聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯、糊精、单硬脂酸甘油酯、甲基丙烯酸羟乙酯、聚维酮、吐温80、泊洛沙姆或上述各物质的衍生物。

所述渗透压调节剂为甘油、质量浓度0.7%-0.9%的氯化钠溶液或甘露醇。

所述含有环孢素的眼用乳剂凝胶的制备方法，步骤为：

（1）乳剂的制备： 

a、油相的制备：按配比取高级脂肪酸甘油酯、疏水性药物环孢素，混合溶解，加入pH调节剂调节pH为3-9，即得油相；

b、水相的制备：按配比取亲水性聚合物溶于1-2份注射用水中，即得水相；

c、混合：按油相︰水相为0.5︰100、0.75︰75、1.0︰50、1.0︰25、1.0︰10、1︰3或1︰5的比例称取油相并加入水相中，混合后即得乳剂；

（2）凝胶基质的溶胀：取9-10份注射用水至烧杯中，将处方量凝胶基质铺洒于纯化水表面，静置溶胀；

（3）混合和后处理：取步骤（1）制备的乳剂和步骤（2）制备的凝胶按质量比1︰1-50的比例混合搅拌均匀，加入pH调节剂调节pH范围为3-9，加入渗透压调节剂调节至混合液渗透压为200-350 Osmol/kg；将所得乳剂凝胶分装，115-125℃、0.05-0.15MPa热压灭菌15-25min，即得产品含有环孢素的眼用乳剂凝胶。