[发明专利]手性氨基硼酸酯及制备方法与其在硼替佐米合成中的应用

说明书

技术领域：

本发明具体涉及手性α-氨基硼酸酯中间体，手性α-氨基硼酸酯，硼替佐米的关键中间体与其在硼替佐米合成中的应用。

背景技术：

硼替佐米(Bortezomib)，商品名(万珂)是美国千年制药公司研发的新型抗肿瘤药物，是一种合成的二肽硼酸衍生物，该药是26S蛋白酶抑制剂，通过阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质的降解，导致肿瘤细胞死亡。大量的研究发现，硼替佐米对多种肿瘤，尤其是血液肿瘤中的多发性骨髓瘤，套细胞型淋巴瘤及其他B细胞类型淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤有较强的抗肿瘤活性。另外，硼替佐米与化疗药物联合应用治疗急性髓细胞性白血病，急性淋巴细胞白血病，成人T淋巴细胞白血病。浆细胞白血病均取得不同程度的疗效，而且不良反应较小，目前万珂已在我国上市销售。但是，由于原料药合成成本高，造成该药的制剂产品价格极高(3.5毫克/1瓶/盒，11465元)，我国有大量患者只能放弃使用该药。

硼替佐米的合成难点在于手性α-氨基硼酸酯[(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯(A)或(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯(B)]结构片段的合成，该类化合物均为五元环状硼酸酯类化合物。

目前，合成手性α-氨基硼酸酯结构片段的方法主要有以下两种合成策略：

第一种：基于Matteson重排反应策略合成(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯(B)：中国专利CN200580017645，WO2009004350和WO2009036281均报道了基于Matteson重排反应合成(R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸蒎烷二醇酯用于硼替佐米的合成。该合成方法存在严重的缺点：需要四步化学转化，工艺步骤繁琐，一些工艺条件要求比较苛刻，有两步反应均需要在超低的温度(零下50至零下60摄氏度)下进行，所以工业化大量生产该关键中间体用于硼替佐米的合成时，产能将会受到极大的限制。

第二种：联硼酸酯对亚胺C＝N双键的不对称催化加成反应，一步构建手性α-氨基硼酸酯结构片段：

中国专利CN101812026中报道了铜催化的联硼酸频那醇酯(2)对R-(+)-N-(3-甲基亚丁基)-1-苯乙胺(1)的加成反应，通过R-(+)-1-苯乙胺的手性诱导作用合成(3)，化合物(3)在氢气的氛围下，通过钯碳催化脱除氨基的保护基团，从而构建合成硼替佐米的关键中间体——手性α-氨基硼酸酯((R)-1-氨基-3-甲基丁基硼酸频那醇酯)结构片段(4)。但是，该专利并没有报道该关键中间体的立体化学数据(ee值)，而且，铜盐催化的联硼酸酯对亚胺C＝N双键的不对称加成反应需要在溶剂加热回流的条件下才能完成，下一步脱除氨基保护基团的方法是在钯碳催化下的才能完成，增加了反应设备的成本和安全隐患，不利于工业化生产的实施。

中国专利CN101781326中报道了1，3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜(6)催化联硼酸酯(7)加成N-(亚磺酰基)异戊醛亚胺(5)生成N-取代手性α-氨基硼酸酯结构片段(8)，该片段在酸性条件下即可脱保护生成手性α-氨基硼酸(9)。与中国专利CN101812026一样，该文献没有报道具体的立体化学数据(ee值)，而且，使用的催化剂1，3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜(6)的制备条件极其苛刻，需要严格的无水，无氧的操作环境，而且该催化剂保存也麻烦；另外一个方面，该专利中涉及使用的联硼酸酯类化合物(7)需要预先制备，没有现成的工业化产品，无疑为该专利技术的进一步工业化应用增加了障碍。

文献(J.Am.Chem.Soc.2008，130，6910-6911)报道了一种1，3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜(6)催化联硼酸频那醇酯(2)加成N-(叔丁基亚磺酰基)异戊醛亚胺(10)生成N-取代手性α-氨基硼酸酯结构片段(11)，该片段在酸性条件下，室温反应即可脱保护生成手性α-氨基硼酸酯(4)。但是，同中国专利CN101781326一样的原因，由于制备催化剂——1，3-二环己基咪唑叉叔丁醇铜(6)的条件极其苛刻，需要无水无氧的操作条件，仍然成为该方法的工业化应用前景的一大瓶颈。