[发明专利]丹参素衍生物及其制备方法和在制药中的用途

说明书

技术领域

本发明属中药制药领域，涉及中草药丹参中有效成分丹参素衍生物及其制备方法和在制药中的应用，尤其是在制备防治炎症相关疾病药物中的用途。

背景技术

据研究证实，炎症反应是缺血性心脏病的首要发病因素之一，并在其发生发展过程及愈后中始终伴有重要角色。缺血心肌中的炎症反应是巨噬细胞和心肌细胞功能紊乱的诱因，同时又是心肌内氧化应激的诱因。研究者认为，干预其免疫相关炎症反应将能有效的预防心肌缺血损伤的发生、发展。通过干预缺血心肌中的炎症反应将可有效的防止缺血引起的心肌功能紊乱。

丹参为双子叶植物唇形科鼠尾草属植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎。出于《神农本草经》，生于山坡草地林边道旁，或疏林干燥地上。性味苦，微寒。归心、肝经。功效主要有活血调经，祛瘀止痛，凉血消痈，清心除烦，养血安神。在中医中主治月经不调，经闭痛经，症瘕积聚，胸腹刺痛，热痹疼痛，疮疡肿痛，心烦不眠；肝脾肿大，心绞痛。

丹参素衍生物是传统中药丹参的特异成分丹参素的改造产物，有文献表明，丹参具有调节免疫因子的分泌，并且通过减少Ic和抗体的数量，减轻免疫损伤的作用。丹参素(Danshensu，化学名：(R)-(+)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸)作为丹参中的有效成分之一，其抗氧化、抗凋亡的作用也见有相关报道，但是其作用效果不明显、结构不稳定以及作用机制不明确的问题有待进一步的改进和研究。

L-半胱氨酸为人体内源性的氨基酸，无毒、稳定并可通过体内γ-胱硫醚分解酶和β-胱硫醚合成酶代谢释放内源性H₂S。近年来研究已证实内源性H₂S具有多种重要的生理功能，包括使HMG-CoA还原酶失活而产生抑制胆固醇合成的活性，可使血管平滑肌舒张和抑制血管平滑肌细胞增殖、预防暂时性高血压的产生，还具有通过增加抗氧化酶系统的活性和直接去除部分自由基来改善缺血再灌注损伤的作用，其在调节血管舒张功能及血管重建中均居于重要地位，被认为是继NO和CO之后发现的又一种新型神经调节因子和信号传递因子。

发明内容

本发明的目的是提供一种中草药丹参中有效成分丹参素衍生物及其制备方法。

本发明的进一步目的是提供制得的丹参素衍生物的在制备药物组合物中的新的用途，尤其是制得的丹参素衍生物在制备防治炎症相关疾病的药物组合物中的用途。

本发明对丹参素进行结构改造，合成了其与L-半胱氨酸衍生物通过酰胺键结合的互联体前药。本发明的互联体前药中，丹参素与L-半胱氨酸衍生物的结合体既能将不稳定的结构因素(两个酚羟基)保护起来、提高脂溶性，又能分别释放药物活性成分，可通过协同作用增强活性。

本发明的丹参素衍生物具有下式(I)的结构特征：

其中，R¹、R²、R³为低级酰基或烃基，R⁴为低级烃基，如甲叉基、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、乙酰基、丙酰基或苯甲酰基等。

本发明中，上述化合物通过如下反应流程制备合成：

本发明中，优选的丹参素衍生物，是下式1结构的化合物(2R)-3-苄硫基-2-[2-乙酰氧基-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙酰氨基]丙酸甲酯(1)的立体异构体及其类似物，

本发明中，式1结构的化合物的制备方法为，从3，4-二羟基苯甲醛(2)和乙酰甘氨酸(3)出发，通过如下反应流程制备合成：

本发明提供了所制得的丹参素衍生物的抗炎活性。

本发明通过革兰氏阴性菌内毒素主要成分脂多糖(LPS)诱导的小鼠巨噬细胞系RAW264.7炎症模型进行丹参素衍生物对炎症反应的保护作用试验；通过Westernblot方法检测丹参素衍生物Toll样受体4(TLR4)，Toll样受体2(TLR2)，诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的蛋白表达以及细胞上清中释放一氧化氮(NO)的影响，结果表明，所述的丹参素衍生物能明显抑制Toll样受体4，(TLR4)，Toll样受体2(TLR2)，诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的蛋白的表达，同时减少培养液中一氧化氮的释放。