[发明专利]一种用于关节腔内注射的复方马钱子总碱注射剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药科技领域，涉及一种用于关节腔内注射的复方马钱子总碱注射剂的制备方法。

背景技术

骨性关节炎（0steoarthritis，OA）是一种以关节疼痛、僵硬、屈伸及行走受限甚至关节畸形、残废为主要表现的骨科常见多发病。目前临床用于防治OA的方法众多：非甾体抗炎镇痛类药物可以缓解关节疼痛症状，但不会抑制病情进展，还存在不少不良反应；关节软骨营养与保护剂，如氨基葡糖氨等远期的临床疗效尚不肯定；外科治疗存在创伤大、费用高等，并不普及。关节内注射药物治疗OA是近十多年来推广应用的一种疗法，它直接针对病所施药，作用快速。临床实践表明，目前应用最广泛的注射关节润滑剂SH对疼痛较重而畸形不明显的早期OA患者能较快地改善症状，恢复关节的润滑功能，显示出较好的近期临床疗效。但在长期临床治疗中发现，SH远期疗效不明确，对中晚期OA的患者治疗效果更是不理想。

目前证实中药制剂关节腔内注射治疗OA，能起起到延缓关节软骨降解，保护软骨细胞，促进软骨修复，抑制炎症介质的释放，减轻滑膜炎症，改善关节症状等功效，从而达到抑制关节软骨的退化、改善关节的血液循环、减轻滑膜炎症及关节肿痛与功能障碍等症状，但目前尝试用于关节腔的中药注射剂主要以活血化瘀类为主，还缺少从补肝肾、壮筋骨、祛风湿等类药物的研究。已有的研究证明中药制剂联合SH关节腔内注射的效果，优于单独使用SH注射治疗。中药、西药联合制剂关节腔注射具有作用直接、起效迅速的特点。

马钱子具有祛风湿、通络、消肿止痛之功效，是中医临床治疗关节炎常用药物之一。张梅等研究发现，马钱子总碱中的马钱子碱能明显降低NO诱导的软骨细胞早期凋亡，提示马钱子碱有保护关节软骨作用；徐丽君等研究证实马钱子总碱能够抑制动物实验性关节炎症进展，证实马钱子总碱是马钱子治疗起到主要药效的原因。目前已有证据证实马钱子总碱可以对OA可以起到标本兼治的效果。但马钱子为毒性药物，口服应用会出现全身的毒副反应。得启发于中药制剂关节腔注射对OA作用的系列研究，我们将马钱子总碱的提取物制成关节腔注射剂进行研发。SH呈弱酸性，而马钱子总碱呈弱碱性，SH不仅可以与马钱子总碱侧链碳氮环上的氢氧根键相结合，而且这种结合不会损坏总碱在直轴上以氢键为连接而起主要治疗作用的性质（《天然药物化学》-生物碱与酸反应）；同时，SH还是关节滑液的组成成份。因此，利用SH作为溶剂来配制马钱子总碱制成关节腔注射剂，二者可起协同效应，在保证润滑关节腔的基础上可以达到控释马钱子总碱的作用，维持其稳定的治疗浓度，延长其在关节腔内的作用时间而发挥局部治疗效应，改善用药的顺应性，降低毒副作用的效果。

发明内容

本发明提供一种制备方法简单、稳定性好、毒副作用小、起效迅速、疗效持久的复方马钱子总碱注射剂。

    由于马钱子为毒性药物，口服应用会出现全身的毒副反应，为了达到复方马钱子总碱注射剂的治疗效果，首先要解决马钱子的毒性问题，避免使用过程中出现毒副反应；其次要解决马钱子总碱的提取问题；再次解决马钱子与SH的配比问题；还要解决注射剂的制备问题；最后解决注射剂对OA的药理效果的问题。

    基于上述问题，根据我们的研究结果，确定其剂型为注射制剂。因此本发明的目的是提供一种复方马钱子总碱注射剂及其制备方法，通过合理组方，有效成分的提取纯化，干燥提取物的定量投料，制备安全有效、稳定可控的注射剂。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种用于关节腔内注射的复方马钱子总碱注射剂，它是以马钱子总碱与SH为复方药物原料制成。

本发明注射剂所用原料的最佳配比：马钱子总碱与SH的最佳配比例范围为31.25~62.5：100。本发明注射剂中马钱子总碱的最佳浓度范围为3.125~6.25 mg/ml。

    本发明注射剂中马钱子总碱的助溶条件为：加入适量的溶媒，其中10ml溶媒的配制处方为：将5ml 1，2-丙二醇和0.2ml吐温-80加入4.8ml 5%葡萄糖中充分混匀，得到的10ml溶液中含50% 1，2-丙二醇、2%吐温-80。

本发明的一种马钱子总碱玻璃酸钠关节腔内注射剂，其特征在于其制备方法按以下步骤：

    （1）马钱子总碱的制备