[发明专利]安乃近原料药的生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及安乃近原料药的生产方法，具体涉及一种产品纯度和比色更好的安乃近原料药的生产方法。

背景技术

安乃近，为氨基比林和亚硫酸钠相结合的化合物，其化学名为[(1，5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)甲氨基]甲烷磺酸钠盐，结构式如式I所示，分子式：C₁₃H₁₆N₃NaO₄S·H₂O，分子量：351.36，属于解热镇痛及非甾体抗炎镇痛药，安乃近原料药为白色结晶或结晶性粉末，易溶于水。

式I

目前工业上生产安乃近的方法是以吡唑酮为起始原料，制得安替比林，安替比林经过亚硝化、还原、水解、中和制得4-氨基安替比林，4-氨基安替比林经甲酰化制得4-甲酰氨基安替比林，4-甲酰氨基安替比林甲基化、水解、中和得4-甲氨基安替比林，4-甲氨基安替比林与甲醛、亚硫酸钠缩合制得安乃近。

现有方法生产出的安乃近原料药折干含量在98.5％以上，符合国内质量标准，但随着安乃近市场的不断发展，产品逐渐进入欧洲市场，而欧盟COS标准要求的安乃近质量标准和我国国标要求的质量标准有一些不同之处，欧盟COS标准在含量和杂质要求方面更严格，这就要求我们改变现有的生产方法，生产出纯度更高(即折干品含量为99.0％～101.0％)，杂质更少(即其他任何检测到的未知杂质≤0.05％)，颜色更白(即性状为白色或几乎白色结晶性粉末)的安乃近原料药，以符合COS标准。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种安乃近原料药生产方法。该方法生产出的安乃近纯度更高的、杂质含量更低、结晶更白，符合COS标准。

本发明提供的安乃近原料药生产方法的技术方案包括如下操作步骤：

第一步骤：以安替比林为原料，经亚硝化、还原、水解、中和反应制得4-氨基安替比林油；

第二步骤：4-氨基安替比林经甲酰化制得4-甲酰氨基安替比林；

第三步骤：4-甲酰氨基安替比林经甲基化、水解、中和反应制得4-甲氨基安替比林；

第四步骤：4-甲氨基安替比林经缩合反应制得安乃近溶液；

第五步骤：将第四步骤制得的安乃近溶液精制结晶，最终制得安乃近。

第一步骤中所述中和反应的具体操作如下：将水解后的反应液降温至65-75℃时开始通入氨气中和，当温度达到85-88℃时停止通氨气，继续给反应液降温至70-80℃再通氨气中和至PH值为7.0-7.5为止，中和反应时间控制在0.5-1.5h。

采用循环水对上述水解后反应液降温。

第三步骤中所述的中和反应采用碳酸钠进行中和。优选中和反应温度为70-90℃，最终PH值为7.2-7.5。

在进行第四步骤之前，利用酒精对第三步骤制得的4-甲氨基安替比林进行除杂。

第四步骤所述的缩合反应具体如下：首先向重量百分比浓度为33.3％-35.7％的4-甲氨基安替比林乙醇溶液中加入焦亚硫酸钠和活性炭，搅拌均匀，然后在反应容器温度为30-40℃时加入甲醛，在78-82℃条件下回流反应50-70min，在回流反应15-20分钟时，用碳酸钠调节反应液PH值为7.0-8.0。

上述缩合反应中各成分的用量关系如下：以1kg 4-甲氨基安替比林的用量为基准，甲醛的用量为(0.14-0.143)kg、焦亚硫酸钠的用量为(0.43-0.46)kg、活性炭的用量为0.015kg。

第五步骤中所述精制结晶为：将第四步骤制得的安乃近溶液经第一次结晶离心后重溶、再进行第二次结晶离心；所述重溶是采用酒精对离心后的安乃近重新溶解。还可以向重溶后的溶液中加入活性炭。

本发明的有益效果是：通过对现有生产工艺的改进提高了产品安乃近的纯度，降低了其他任何检测到的未知杂质含量，比色值更低，结晶颜色更白，采用本发明方法生产的安乃近纯度可达到99％以上，其中C OS标准中要求有关物质一项中的其他任何检测到的未知杂质≤0.05％，采用现有工艺方法时此项杂质含量是0.08-0.09％，采用本发明工艺方法此项杂质含量不超过0.05％，符合欧盟COS标准，从而有利于安乃近的出口。

具体实施方式

本发明是对现有安乃近生产工艺的改进，包括如下步骤：