[发明专利]不对称催化合成(R)-(+)-3-氯-苯丙醇的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体是利用不对称催化还原方法，合成西汀类抗抑郁药的重要中间体(R)-(+)-3-氯-苯丙醇的方法。 

背景技术

《2002年世界卫生报告》指出，抑郁症目前已成为世界上第四大常见的疾病，到2020年将可能成为仅次于心脏病的第二大疾病，抑郁症正在成为一个严重的全球问题。 

抗抑郁药主要指针对抑郁症用于治疗情绪低落、抑郁消极的药物，其发展始于20世纪50年代的异烟麟(isoniazid)。异烟脱属单胺氧化酶抑制剂(MAOD，因为用药后易引起肝脏损害等严重毒副反应而逐渐被淘汰。随后，又发展了三环及四环类抗抑郁药物。目前，国际上对抑郁症的治疗主要是使用抗抑郁药物和心理干预综合治疗，中、重度抑郁症的最有效治疗法方法是使用药物治疗。目前，抗抑郁症的药物的种类主要有：单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环类抗抑郁药(TCA)、选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRI)、选择性去甲肾上腺素再摄取剂(NARI)、选择性5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、去肾上腺(NE)和专一性5-HT能抗抑郁剂(NASSA)、5-HT激动剂及植物类抗抑郁药等^[7-11]。5-HT重摄取抑制/5-HT A受体拮抗双重作用抗抑郁药物的研究：本类药物是在单胺递质学说的基础上研发的新一代抗抑郁药，药物研发主要是通过分子拼合原理，在单一分子中引入2种药效团在体内共同发挥扰抑郁作用。初步的评价结果显示此类双重作用机制抗抑郁药在起效时间方面比SSIRS有明显的优势，疗效也有很大提高，有望成为替代SSIRS类药物的新一代抗抑郁药。莫西汀、氟西汀、度洛西汀及达泊西汀等非三环5-HT抗抑郁药物是目前临床应用最为有效的化学抗抑郁药物(US4868344)。 

(R)-(+)-3-氯-苯丙醇是西汀类抗抑郁药莫西汀、氟西汀、度洛西汀及达泊西汀等抗抑郁药物的重要手性中间体。(R)-(+)-3-氯-苯丙醇的不对称合成方法很多，比较经典的是哈佛大学Cory所在课题组以杂硼恶唑烷为催化剂、甲硼烷不对称催化还原3-氯-苯丙酮合成所得。其后，有巴西专利BR2003006242利用手性杂硼恶唑烷进行(R)-(+)-3-氯-苯丙醇的合成，美国专利US.20080200672用螺硼酸酯催化剂体系合成其单旋体，反应体系均以甲硼烷溶液为还原剂，反应物来源和储备困难，且增加了反应成本。中国专利CN100591649C尝试了以硼氢化钠为还原剂与手性氨基酸衍生物、无机路易斯酸作用，不经拆分得到(R)-(+)-3-氯-苯丙醇，但产品收率不到50％。 

发明内容

本发明目的在于提供一种利用不对称催化还原方法，合成西汀类抗抑郁药的重要中间体(R)-(+)-3-氯-苯丙醇的方法。 

本发明所述的(R)-(+)-3-氯-苯丙醇制备方法是以手性螺硼酸酯为催化剂、金属硼氢化物为还原剂，有机酸为辅助剂不对称催化还原3-氯-苯丙酮，制得(R)-(+)-3-氯-苯丙醇。 

反应方程式如下： 

式中，Cat.--手性螺硼酸酯         M--Li，Na，K等金属离子 

合成过程包括以下反应步骤： 

1)将螺硼酸酯催化剂和金属硼化物还原剂加入四氢呋喃，在冰浴条件下混合，滴加有机酸辅助剂，调节反应液PH值为0.1～5，搅拌反应至混合液澄清透明； 

2)将原料3-氯-苯丙酮加入四氢呋喃中溶解，得到溶解液； 

3)将2)的溶解液添加到1)的混合液中，在-50～30℃温度下进行还原反应5h，分离提纯，得到(R)-(+)-3-氯-苯丙醇白色晶体； 

所述的螺硼酸酯催化剂，其结构为如下化学式中的其中一种： 

所述的金属硼氢化物是指硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂中的一种； 

所述的有机酸指甲酸、乙酸、乙二酸或苯甲酸中的一种。 

所述的3-氯-苯丙酮与螺硼酸酯、金属硼氢化物的摩尔比为1∶0.05～0.5∶0.2～2； 

所述的螺硼酸酯、金属硼氢化物与四氢呋喃的摩尔比为1∶0.5～5∶1～10； 

所述的3-氯-苯丙酮的四氢呋喃溶液的摩尔浓度为0.8～1.5mol/L； 

选用适宜的反应条件和反应物配比，得到产品光学纯度96％、收率85％以上。... 

本发明的有益效果是：