[发明专利]一种硝基取代手性化合物的绿色合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及硝基取代手性化合物的合成方法，尤其是一种在球磨条件下通过1，3-二羰基化合物与硝基烯烃催化不对称Michael加成合成硝基取代手性化合物的绿色合成方法。

(二)背景技术

不对称催化是当今化学发展最为活跃的领域之一，是开发手性药物、材料及香料等化学品的强大理论基础和学术依据。酶和金属络合物是两类最主要和最有效的催化剂，其中金属络合物是研究的最为普遍的化学催化剂，并且取得世人瞩目的成就，有些已被应用于工业生产，2001年的诺贝尔化学奖授予了在有机金属催化不对称反应方面作出杰出贡献的William S.Knowles，Ryoji Noyori和K.Barry Sharpless三人，足以表明不对称催化合成的重要意义。通过近十年的发展，不对称有机催化(Asymmetric organocatalysis)，已经发展成为不对称催化的重要分支之一，已经成为有机金属催化和酶催化两种传统方法的重要补充(A.Berkessel and H.Asymmetric Organocatalysis，Wiley VCH，Weinheim，2005.；P.I.Dalko，Enantioselective Organocatalysis，Wiley-VCH，Weinheim，2007.)。

近年来，以球磨反应为代表的机械力化学作为无溶剂有机反应的重要分支之一(Chem.Soc.Rev.，2012，41，413-447.；Chem.Soc.Rev.，2011，40，2317-2329.；Adv.Synth.Catal.，2007，349，2213-2233.)，因其能有效减少有毒有害溶剂的使用以及高效的反应过程而受到广泛关注。其中，球磨中的催化反应尤其具有重要的研究和实用价值，目前的研究来说，其包括金属催化的偶联反应以及不对称有机催化两个方面。对于球磨中不对称有机催化，目前仅局限于脯氨酸及其衍生物催化的aldol反应(Angew.Chem.Int.Ed.，2006，45，6924-6926.；Chem.Eur.J.，2007，13，4710-4722.；Tetrahedron，2011，67，6953-6959.；J.Org.Chem.，2011，76，1464-1467.；Tetrahedron，2012，68，92-97.)，因此，发展更多的基于其他机理的不对称有机催化的球磨工艺过程，具有重要的理论和实际意义。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种球磨中进行的硝基取代手性化合物的绿色合成方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

一种式(1)所示硝基取代手性化合物的绿色合成方法，所述的方法是以如式(2)所示的1，3-二羰基化合物和如式(3)所示的硝基烯烃衍生物为原料，在手性催化剂的作用下，在无溶剂下进行球磨反应；薄板层析跟踪反应直至反应完全，反应结束后，将釜内反应后得到的固体用常规能够将产物溶解的有机溶剂洗涤并溶解，取洗涤液减压浓缩，再用硅胶柱层析分离，以石油醚：乙酸乙酯体积比1～10∶1的混合溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，得到加成产物，即式(1)所示硝基取代手性化合物；

所述的手性催化剂为以叔胺、硫脲或氮方酸为功能基团的手性催化剂(可以是含有一个或一个以上的叔胺、硫脲或氮方酸功能基团的手性催化体系)；

式(2)或式(1)中，R₁、R₂各自独立为H、C1～C20的烷基、或取代苯基A，所述取代苯基A的取代基为甲基、甲氧基或卤素；

R₃为H、C1～C20的烷基、C1～C20的烷氧基或取代苯基B，所述取代苯基B的取代基为甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或卤素；

式(3)或式(1)中的R₄为H、C1～C20的烷基、呋喃基、噻吩基、苯基或取代苯基C，所述取代苯基C的取代基为甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或卤素；；

反应式如下：

本发明所述的方法，优选所述的球磨反应温度为0～80℃，优选球磨转速为100～1000转/分钟。

再进一步，所述的球磨反应优选中途停顿10秒-10分钟以释放热量，再继续球磨反应，通常球磨反应时间在1分钟-12小时范围内。

本发明所述的球磨反应所用的球体的材质可为不锈钢、玛瑙或二氧化锆等。再进一步，所述的球磨反应所用的球体的直径为0.5mm～100mm。