[发明专利]香豆素及其类似物的固相合成方法

说明书

技术领域

本发明属有机化学领域，是香豆素及其类似物(I)的固相合成方法。 

式中R₁＝H、C_1-2烷基、取代苯基；R₂＝H、烷基、烷氧基；Z为O(氧)或为N(氮)-R，当Z为N-R时，R＝C_1-2烷基。 

背景技术

香豆素及其类似物(I)是自然界中广泛存在且具有多种生物活性的天然产物。它们的母体结构也存在于很多药物分子中。在新药的研发过程中，组合化学中的固相合成技术为能大量合成相同母体结构的不同衍生物及高通量活性筛选提供了简单快捷的工具。在固相合成中，硒是较理想的连接基和聚合物试剂。由于碳-硒键键能较弱，因而有机硒化合物可作为重要的有机合成中间体使用，而且可以用多种方法对以硒为连接基的产物分子与聚合物进行“切割”得到高纯度的目标分子。Nicolaou等(Chem.Commun.1998，1947)以廉价的1％交联聚苯乙烯为原料制备出聚苯乙烯负载的硒基溴化物，并在较短时间内用其制备出了一万多个苯并吡喃类化合物(J.Am.Chem.Soc.2000，9954)。在香豆素及其类似物(I)的固相合成方法中，绝大多数均是在已有的香豆素骨架结构上进行修饰。用固相合成技术构建香豆素及其类似物(I)的方法极少，Watson和Christiansen等(Tetrahedron Lett.1998，39，6087)描述了由Wang树脂出发合成聚合物负载的丙二酸二乙酯，再与邻羟基苯甲醛进行Knoevenagel缩合，合成聚合物负载的苯并吡喃2-酮-3-羧酸，在三氟醋酸作用下合成香豆素的方法。虽然此方法所得产物纯度较高，但产率很低(小于40％)，难以实现大规模合成。 

发明内容

本发明目的在于解决现有香豆素及其类似物的固相合成方法中产率低和能在短时间内简单高效地获得大量具有香豆素及其类似物母体结构的化合物的问题，提供一种操作简单、产率好、纯度高的香豆素及其类似物(I)的固相合成方法。 

本发明中的该类化合物通式如下： 

式中R₁＝H、C_1-2烷基、取代苯基；R₂＝H、烷基、烷氧基；Z为O(氧)或为N(氮)-R，当Z为N-R时，R＝C_1-2烷基。 

本发明方法的特征在于：在氮气保护下，1％交联聚苯乙烯负载的硒基溴试剂(II)在有机溶剂中与硼氢化钠和烯丙基溴反应制备聚苯乙烯负载烯丙基硒醚(III)。在卤代烃有机溶剂中用氯代丁二酰亚胺处理化合物III得到聚苯乙烯负载硒基丁二酰亚胺试剂(IV)。在三氟甲烷磺酸三甲基硅酯催化下，试剂IV在卤代烃有 机溶剂中，诱导反应物V中苯环的邻位C-H与分子内羰基共轭的碳碳双键发生分子内烯烃的硒芳化反应，生成3-聚苯乙烯负载硒基-3，4-二氢苯并吡喃-2-酮(VI)，不经传统柱层析分离，只需通过过滤和用不同溶剂洗涤中间体树脂VI。再将中间体树脂VI用分析纯的有机溶剂浸泡，用氧化剂将VI氧化成硒氧化物，继而发生硒氧化物的顺式消除，然后通过过滤和有机溶剂洗涤树脂，合并滤液和洗液，用有机溶剂萃取，干燥有机相，浓缩直接得到高纯度的产物I。反应物II、III、IV、V、VI的结构式如下： 

香豆素的类似物即为2-喹诺酮化合物。 

对本发明方法进一步优化的技术方案是： 

由化合物(II)制备化合物(III)时，化合物(II)与硼氢化钠的摩尔比为1∶1.5～10.0；化合物(II)与烯丙基溴的摩尔比为1∶2.0～12.0；所用的有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、无水乙醇；化合物(II)与有机溶剂的质量体积比为1∶10～100；反应温度为10～60℃，反应时间为6～72小时；后处理中洗涤树脂所用的有机溶剂为四氢呋喃、水、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙醚、丙酮； 

由化合物(III)制备化合物(IV)时，化合物(III)与氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1∶3～30；所用的有机溶剂为干燥的C_1-2脂肪族卤代烃类；化合物(III)与有机溶剂的质量体积比为1∶10～100；反应温度为-10～60℃，反应时间为2～72小时；后处理中洗涤树脂所用的有机溶剂为干燥的C_1-2脂肪族卤代烃类；