[发明专利]吡唑类萘脲类酪氨酸激酶抑制剂及其应用

说明书

技术领域

本发明属酪氨酸激酶抑制剂领域，具体涉及吡唑类萘脲类酪氨酸激酶抑制物及其应用。

背景技术

酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，它们能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化，从而激活下游的信号传导通路。蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号传导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。蛋白酪氨酸激酶功能的失调则会引发生物体内一系列的疾病，其中包括肿瘤及眼部疾病。

许多肿瘤的发生发展及转移以及肿瘤新生血管的生成都与酪氨酸激酶的异常表达有着极其密切的联系。特别是某些酪氨酸激酶受体在实体瘤的细胞有异常表达，其中血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial cell growth factor，VEGFR)在许多肿瘤细胞及肿瘤血管内皮细胞中均呈高表达，血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor，PDGFR)在肿瘤基质内成纤维细胞中异常表达。其配体与受体形成的自身分泌环路直接参与肿瘤细胞的发生及发展，例如，血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)存在于黑色素瘤；血小板衍生生长因子受体(PDGFR)存在于胶质瘤；干细胞生长因子受体(c-KIT)存在于小细胞肺癌等。另外，相似的环路也在脑膜瘤，神经内分泌肿瘤，卵巢癌，前列腺癌和胰腺癌中存在。这一环路与肿瘤的发生发展有着极其密切的关系；干细胞生长因子(Kit)是干细胞生长因子受体(SCFR，c-Kit)的配体。KIT/SCFR与机体的造血功能，肥大细胞的发育以及Cajal间质细胞的发育密切相关。研究发现，KIT/SCFR存在着30多种功能获得性突变形式，它们是许多肿瘤发生，发展的直接诱因。此外，在70％的小细胞肺癌患者中存在着KIT/SCFR自分泌环路，这一环路的存在有利于肿瘤于不依赖生长因子的生长。

此外，实体肿瘤的发生、发展和转移均依赖于肿瘤的新生血管生成，它为肿瘤的生长提供了必需的营养和氧气。肿瘤血管生成(tumor angiogenesis)是肿瘤细胞的浸润、迁移、增殖的重要过程。其中血管内皮细胞生长因子受体家族(VEGFR)和血小板衍生生长因子受体家族(PDGFR)与肿瘤的发生发展及肿瘤新生血管的生成有着直接的关系。血管内皮生长因子(VEGF)作为已知最强的血管渗透剂和内皮细胞特异的有丝分裂源，在内皮细胞的增殖，迁移和血管构建中起着重要的作用。它的表达水平和肿瘤组织的血管化程度呈现明显的正相关。VEGF主要是通过作用于内皮细胞上高亲和力的受体VEGFR-1和KDR使之酪氨酸激酶发生磷酸化而发挥其生物学作用，两者具有不同信号转导途径。其中，KDR在肿瘤的生长、转移以及肿瘤新生血管形成中起着关键的作用。血小板衍生生长因子(PDGF)和其受体(PDGFR)涉及多种肿瘤的发病机制并在血管生成中起着重要的作用。血小板衍生生长因子(PDGF)经由其受体(PDGFR)而表现其细胞生物效应。PDGFR通过调节血管壁的周细胞及血管平滑肌细胞增殖、迁移来维持血管壁的完整性，促进肿瘤新生血管的形成。并且，通过改变肿瘤内的微环境促进肿瘤生长。

由于酪氨酸激酶的异常表达与肿瘤的发生发展及转移以及肿瘤新生血管的生成有着极其密切的联系，因此，以酪氨酸激酶为靶点的药物研发已成为国际上抗肿瘤药物研究的热点。尤其是以新生血管为靶点来抑制肿瘤血管形成、阻断肿瘤的营养供应和迁移途径，防止肿瘤生长及转移已成为目前治疗肿瘤的新策略。而KDR或PDGFR受体异常表达在肿瘤的新生血管形成过程中起着关键作用，它们巳成为最为理想的抗肿瘤药物治疗的靶点。而且，最近美国FDA批准的两个主要抑制KDR和PDGFR受体酪氨酸激酶的抗肿瘤药物，索拉非尼(Sorafenib)或舒尼替尼(SU11248)在临床上巳充分证实了疗效高且副作用少的抗肿瘤治疗效果。但目前中国市场上大多数抗肿瘤药物仍为细胞毒性药物，由于它非选择性的即作用于肿瘤细胞，同时也杀死正常的人体细胞，其药物选择性差，药效不够显著，且毒性副作用大。