[发明专利]胶核脂质体冻干粉及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂学领域，更具体地说，本发明涉及一种胶核脂质体及其制备方法。

背景技术

脂质体(1iposomes)是一种由排列有序的脂质双分子层组成的单层或多层微囊。脂质体属于胶体系统，具有类似细胞的结构，与细胞膜亲和力强，可以增加被包封药物透过细胞膜的能力。脂质体生物相容性好，可实现药物体内靶向递送，具有延长药物作用时间、增加药物的体内外稳定性、降低药物毒性，增强药理作用等诸多优点。

目前，脂质体按照结构分为三类：①单室脂质体（single unilamellar vesicles, SUV）：按照粒径大小又分为：小单室脂质体（小于200nm）和大单室脂质体（粒径在200～1000nm）。②多室脂质体的粒径（multilamellar vesicles, MLV）：粒径在1μm 至5μm 之间。③多囊脂质体的粒径（multivesicular liposomes, MVL）：粒径在5μm以上。

理想的脂质体需要达到以下要求：（1）脂质体形态圆整且不聚集，可以通过制备方法有效控制粒径范围，实现药物的缓控释作用和靶向递送的目的；（2）脂质体稳定性高，可以长期放置；（3）脂质体具有较高的包封率和载药量，尤其对于热稳定性差药物或水溶性生物大分子药物；（4）脂质体容易实现灭菌或无菌操作。

多室脂质体和多囊脂质体由于粒径大且粒径分布不均匀，很少作为药物微粒载体应用。目前，作为药物载体的脂质体以单室脂质体结构最为常用。但液体核心结构的单室脂质体容易聚集，稳定性差，且容纳药物的能力有限，对于水溶性药物，尤其是热稳定性差或生物大分子药物，传统的单室脂质体存在载药量低、包封率低和突释效应明显等缺点。

脂质体的制备方法有多种，如机械分散法、薄膜分散法、逆相蒸发法、复乳法、熔融法、注入法、冷冻干燥法、表面活性剂处理法、钙融合法、载体沉积法等。

载体沉积法又称为前体脂质体法，系将极细的水溶性支持剂(氯化钠、甘露醇、山梨醇、果糖、乳糖、葡萄糖)的微粉或药粉分散于脂质体膜材的有机溶媒中，采用改进的旋转蒸发器在减压和搅拌的条件下回收有机溶媒，将脂质吸附于水溶性载体上，即得粉体状态的前体脂质体。载体沉积法应用氯化钠、甘露醇等水溶性小分子化合物为核心骨架，但这些化合物需要预先微粉化处理，再利用脂质体膜材包裹这些微粉化的核心骨架。即使如此，在减压回收有机溶媒操作过程中，避免不了作为脂质体核心骨架的微粉粒子之间的不规则聚集，因此前体脂质体遇水转变为脂质体微粒时，粒径分布范围大，且形态极不圆整，可以形成包括单室脂质体、多室脂质体和多囊脂质体各种结构形式。此外，由于脂质体内部的小分子水溶性载体溶解后产生高渗透压，因此应用氯化钠、甘露醇等水溶性小分子化合物为核心骨架的前体脂质体存在水溶性药物快速渗漏、突释效应明显等问题。

冷冻干燥方法容易实现无菌化操作，得到的脂质体冻干粉稳定性好，但已有报道的冷冻干燥方法制备的脂质体冻干粉遇水形成脂质体溶液时，粒径通常增大数倍，形态不圆整且容易聚集，无法有效控制粒径范围，存在安全性问题。

发明专利“一种制备脂质体的新方法”（申请号03111470.9）公开了一种制备脂质体的新方法，其权利要求项1为：“一种制备脂质体的新方法，其特征在于: a. 制备一单相溶液，其溶质为：(1)用于形成脂质体的脂质、待包封的物质，或(2)用于形成脂质体的脂质、待包封的物质和水溶性载体，所述水溶性载体为蔗糖、乳糖或甘露醇;其溶剂由叔丁醇和水组成，叔丁醇和水的体积比大于1: 3。b. 冷冻单相溶液除去溶媒，得到冻干产物，将得到的冻干产物水化得到脂质体”。

发明专利“一种制备脂质体的新方法”（申请号03111470.9）虽然利用了叔丁醇为溶液的冷冻干燥工艺，但明确强调：(1)水溶性载体为蔗糖、乳糖或甘露醇；(2)冷冻干燥前必须得到单相溶液体系。该发明专利制备得到的脂质体冻干粉溶解于水中形成的脂质体粒径虽然小，但结构依然是传统的单室脂质体，因为蔗糖、乳糖或甘露醇等小分子水溶性物质容易透过脂质膜溶解到溶出介质中。此外该发明制备的脂质体由于内部的小分子水溶性载体溶解后产生高渗透压，因此存在水溶性药物快速渗漏的问题，并且该发明药物包封率较低（实施例5为21%，实施例6为40%），无法满足中国药典2010版对于脂质体包封率（大于85%）的要求。