[发明专利]含有异羟肟酸结构的表鬼臼毒化合物及制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类作用于拓扑异构酶II及组蛋白去乙酰化酶的多靶点抑制剂，以及制备这些化合物的方法和用途。更具体地说，涉及具有以下结构的新型表鬼臼毒素衍生物(I)以及它们的制备方法和这些化合物在抗肿瘤领域中的应用。

背景技术

DNA拓扑异构酶是一类重要的抗肿瘤靶点，鬼臼毒素(1)是代表性的作用于拓扑异构酶II的抗肿瘤化合物，最早从盾叶鬼臼中分离获得之后又从八角莲、西藏鬼臼和山荷叶等近缘植物中得到，其具有显著的抗肿瘤和抗病毒活性，但因毒性强、副作用大而使其应用受到限制。

由鬼臼毒素结构改造所得的衍生物依托泊苷(etoposide,VP-16) (2)及其磷酸盐(etoposide phosphate, 或称etopophos) 和替尼泊苷(teniposide, VM-26) (3)已成为应用于临床的抗癌代表药物。它们对小细胞肺癌、睾丸癌、急性白血病以及恶性淋巴肿瘤等多种癌症均有良好的疗效。该类化合物能作用于拓扑异构酶II，形成一种药物-酶-DNA三者之间稳定的可裂性复合物，干扰DNA拓扑异构酶II，致使受损的DNA不能修复，从而诱导细胞凋亡。

抗肿瘤药物研究的一个新趋势是发展能够同时作用于多个靶点的单一药物。由于阻断了肿瘤细胞生存的多条途径，这种小分子药物能够克服传统的药物容易产生耐药性的缺点。例如，第一代酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼作用靶点较为单一，主要抑制酪氨酸激酶Bcr-Abl。病人服用一段时间的伊马替尼后容易产生耐药性。第二代酪氨酸激酶抑制剂尼罗替尼和达沙替尼具有abl和src双重激酶抑制的能力，能够治疗对伊马替尼产生耐药的患者，从而显示出比第一代药物更好的治疗效果。

哺乳动物的蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一类含有锌离子的酰胺水解酶，可以分为第一类(HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3和HDAC-8)、第二类(HDAC-4、HDAC-5、HDAC-7、HDAC-9、HDAC-10)和第四类(HDAC-11)。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)可以抑制白血病和实体肿瘤细胞增殖，并诱导细胞分化。另外，HDAC抑制剂可以使正常细胞产生一个G2期关卡，使得正常细胞能够以一种安全的方式退出细胞周期，这是HDAC抑制剂对正常细胞的毒副作用非常小的原因之一。

本发明将HDAC抑制剂和鬼臼毒素类化合物相结合，发展了新型杂化分子，具有双重的抗肿瘤活性。

发明内容

本发明的目的是寻找一类新型的含有异羟肟酸片段的表鬼臼毒素衍生物及其药学上可接受的盐，这种化合物具备拓扑异构酶II及组蛋白去乙酰化酶双重抑制作用。

本发明的另一目的是提供一种制备所述新型表鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐的方法。

本发明的另一目的是提供一种用于治疗癌症的组合物，该组合物包含治疗有效量的一种或多种所述表鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。所述药学上可接受的盐包括但不限于该化合物与盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸等的加成盐。

本发明的再一目的是提供一种所述表鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。这类多靶点抗肿瘤药物比原有药物具有更广的抗肿瘤谱，克服某些肿瘤株对这两种药物的耐药性。

本发明是关于表鬼臼毒素新型衍生物，这些化合物是在表鬼臼毒素的C4位引入异羟肟酸片段，并通过合理的片段进行连接。它们具有良好的抗肿瘤活性。

本发明所述的含有异羟肟酸片段的表鬼臼毒素类化合物及其药学上的盐具体结构如通式(I)所示：

其中，

X为-NH-、-O-、-S-、-NH-CH₂-、-O-CH₂-或-S-CH₂-； 

Y为芳香环、取代的芳香环、芳杂环或取代的芳杂环；优选为苯环或1,2,3-三氮唑；

Z为-O-、-NHCO-或-CONH-；优选为-O-；

B为C1-C8的烷基、C2-C8的链烯基、炔基或环烷基，优选为C3-C7的烷基。

本发明提供了一种所述的含有异羟肟酸片段的表鬼臼毒素类化合物及其药学上可接受盐的制备方法，该方法包括如下步骤：

其中，n=3-7；