[发明专利]抑制组蛋白去乙酰酶的物质的组成和使用

说明书

技术领域：

本发明涉及抑制组蛋白去乙酰酶的化合物和相关使用方法。

背景技术：

在真核生物细胞里，脱氧核糖核酸(DNA)缠绕住组蛋白(Histone)形成一种叫核染色质(Chromatin)的复合物.研究表明组蛋白氮端基赖氨酸(N-terminal lysine)的两个氨基可被组蛋白乙酰转移酶(Histone acetyl transferase，HAT)催化乙酰化，而且过度乙酰化的组蛋白使转录因子更易接近核染色质(Tauton，et.al.Science 272；408-411，1996)，从而加快它们的转录和翻译。

组蛋白乙酰化是一个可逆的化学修饰，它的逆过程是被组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase，HDAC)催化的组蛋白去乙酰化。组蛋白去乙酰化酶可以分成两类，其中HDAC1，2，3与8属第一类，而HDAC4，5，6，7与9属第二类。

Richon等在Proc.Matl.Acad.Sci.USA，95；3003-3007(1998)中报导的天然产物trichostatin(TSA)和合成化合物suberoylanilide hydroxmic acid(SAHA)都抑制组蛋白去乙酰化酶的活性。Yoshida和Beppu在Exper.Cell Res.177；122-131(1988)中报导TSA使大鼠纤维原细胞的细胞周期停滞在G1到G2阶段。Finnin等在Nature，401；188-193(1999)中报导TSA和SAHA抑制细胞生长，诱导晚期分裂以及在老鼠体内防止肿瘤形成。Delorme等在WO2001/38322中展示一系列抑制组蛋白去乙酰化酶的化合物。Moradel等在WO2005/030705中也展示了一系列抑制组蛋白去乙酰化酶的苯甲酰胺类化合物。

这些文献证明抑制组蛋白去乙酰化酶活性代表一种介入细胞周期调控新途径，组蛋白去乙酰化酶抑制剂有潜力作为治疗与细胞过度繁增(Cell proliferation)有关的疾病新手段。

总纲

本发明目的是提供抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性的化合物；

本发明的另一目的是提供可用于治疗蛋白去乙酰化酶有关疾病的化合物；

本发明的另一目的是提供可用于治疗细胞过度繁增(Cell proliferation)的化合物；

本发明的另一目的是提供可用于治疗癌症的化合物；

上述化合物结构如通式I所示：

通式I

包括各种盐，前药形式，以及互变异构体，其中R1，R2，Q，m和X按照下文所定义。

发明内容

本发明目的是提供结构如通式I所示化合物：

通式I

包括各种盐，前药形式，以及互变异构体，其中

X选自-OH，或结构式

R3选自：H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，芳基，杂环，其中芳基或杂环可以被以下R”基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’₂，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)₂，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)₂，-NC(O)₂R’，-OC(O)N(R’)₂，-S(O)₂R’或-NHS(O)₂R’；R”选自H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’₂，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N (R′)₂，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)₂，-NC(O)₂R’，-OC(O)N(R’)₂，-S(O)₂R’或-NHS(O)₂R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；

m是一选自5到10的整数；

Q选自NR，O或S；R选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；