[发明专利]叶酸修饰顺铂靶向非离子表面活性剂泡囊及其制备方法

说明书

技术领域

  本发明涉及叶酸修饰顺铂靶向非离子表面活性剂泡囊及其制备，并作为注射液或注射用冻干品，利用肿瘤细胞表面过渡表达的叶酸受体介导，将叶酸修饰的顺铂隐形非离子表面活性剂泡囊给药系统特异性导向于肿瘤细胞发挥作用。

 

背景技术

目前抗癌药治疗普遍剂量大，代谢快，进入癌细胞的药量少，杀伤肿瘤细胞缺乏选择性，对正常细胞的损害导致严重毒副反应。靶向给药系统是指采用新技术、新工艺制备而成的、可使药物浓集于作用部位的给药系统。它能将药物最大限度地输送至靶器官或靶细胞，从而减小对非靶器官、非靶细胞的影响，改善药物功效，达到降低全身毒副作用，提高疗效的目的。可分为物理化学靶向制剂、被动靶向制剂、主动靶向制剂以及双重和多重靶向制剂。被动靶向给药系统是利用不同组织部位、器官自然生理特性的差异，拦截不同粒径范围的载药微粒。若微粒粒径小而表面被链状亲水性聚合物修饰可在血液环境中高度水合，形成表面水化层，既增加了稳定性，又有随时变化的空间构象，难以被血浆中的调理素识别、摄取，可规避机体肝脾组织中分布丰富的网状内皮系统（RES）的清除，而具有隐形作用，实现在血液中的长循环，从而有利于在血管渗漏性强的炎症区、实体瘤等实现更为有效的浓集，这种靶向给药为组织靶向给药。

抗癌药要实现更高一级的靶向作用，应该是细胞和分子水平的，即主动靶向给药，包括利用抗原-抗体间的特异性结合力将载药微粒导向于细胞的特异性受体发挥作用，以及利用细胞特异性配体将载药微粒导向于癌细胞表面的特异性受体而发挥作用。叶酸受体是一种糖蛋白膜受体，在子宫颈癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、肺癌和鼻咽癌等各类肿瘤细胞过量表达的结合蛋白，但它在正常组织中表达较低。由于叶酸与叶酸受体特异结合的特点，叶酸受体可以介导含有叶酸及其偶联的载体进入肿瘤细胞内，实现分子水平的主动靶向给药。因此，结合隐形作用和主动靶向性的给药系统，是目前抗癌药研究的重要方向。

叶酸修饰的非离子表面活性剂泡囊，既具有叶酸修饰的主动靶向特点，也具备隐形作用，表面亲水的非离子表面活性剂泡囊的优势主要表现如下：非离子表面活性剂可单独或与其它脂质混合，在溶液中以自组装方式形成、结构类似于生物膜，体内外性质与脂质体相似，但因不含易氧化变质的磷脂，而更加稳定。并且它对亲水药物、疏水性药物、难溶性药物均可包载，可提高药物稳定性，调整药物的体内分布和释放特性，规避RES清除，浓集于实体瘤组织，大大增加药物的生物利用度，降低药物的毒性，提高疗效。

    顺铂（CDDP）是一种重金属铂的络合物，为双官能团烷化剂，化学名为：顺式-二氯二氨铂(II)，为黄色粉末状结晶，在水中微溶（水中溶解度为0.253g/100g，25℃），不溶于乙醇等一般有机溶剂，溶于二甲基甲酰胺。其抗癌作用特点有：(1)为高效广谱的抗肿瘤药，可与作用靶点DNA形成CDDP-DNA复合物而发挥作用，属细胞周期非特异性药物。对各类肿瘤抑制率为61%~98%，尤其对实体瘤和对一般化疗药不甚敏感的肿瘤疗效较为显著；(2)不仅能杀伤肿瘤细胞，抑制细胞修复，还具有较强的放疗增敏作用；(3) 与多种抗肿瘤药物有协同作用，其毒性谱也与它们有不同，且无交叉耐药性，因此易与其它抗肿瘤药配伍，既有利于临床的联合用药，还可逆转联合化疗的毒性。因此，长期以来顺铂在抗癌药中地位显著。

但是，目前临床所用顺铂制剂，如中国药典2010版和欧洲药典2001收载的注射用顺铂，英国药典 2000版收载的注射用顺铂和顺铂注射剂，均为对癌组织、癌细胞没有选择性的普通注射剂，药物的生物利用度低，毒副作用大。其存在的问题主要表现为：(1)严重毒副作用：顺铂及其代谢产物主要从肾脏排泄，故肾毒性大。另有胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性等也不可忽视；(2)对某些癌细胞活性较低，如乳腺癌、结肠癌等；(3)易产生耐药性；(4)仅微溶于水，性质不稳定，见光分解，其水溶液在室温中放置后会发生水解而失效，并转变为有毒却无抑瘤作用的反铂。

针对近年来癌症发病率仍在继续升高的问题亟待解决，叶酸修饰的非离子表面活性剂泡囊结合隐形作用与主动靶向新型给药系统优势显著，可极大改善药物功效，显著增强药物对癌细胞的选择性作用，增加生物利用度，减少全身不良反应，提高疗效。

 

发明内容