[发明专利]1,2-二氨基环己烷-铂(II)-络合物的制取方法

说明书

本申请是申请号为200510008330.6、申请日为2005年2月5日、发明名称为“1，2-二氨基环己烷-铂(II)-络合物的制取方法”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及1，2-二氨基环己烷-铂(II)-络合物的制取方法，特别是二氨基环己烷-铂(II)-二羧酸酯-络合物如草酸铂或乐沙定(Oxaliplatin)的制取方法。

背景技术

现已发现带有1，2-二氨基环己烷-配位体的顺式-铂(II)络合物作为生产抗肿瘤制剂活性物质的应用(B.Lippert，ed.Cisplatin，Wiley VCH 1999)。

例如，具有抗肿瘤作用的铂络合物是指具有以下分子结构通式(1)，(2)，(3)的化合物：

(以上结构通式中，R₁和R₂在一起构成了二羧酸根，X代表Cl或I，A代表1或2价的阴离子，n代表1或2)

就本发明中所述顺式-铂-化合物的制取方法，主要指的就是草酸铂或乐沙定(Oxaliplatin)[其分子结构通式中的R₁和R₂共同构成了分子通式(4)的基]的制取方法。

发明内容

因此，本发明的目的是提供优质二氨基环己烷-铂(II)-二羧酸酯-络合物，它应满足以下一项或多项要求：

(1)高纯度，特别是只含有微量Ag；

(2)达到或超过EP(欧洲药典，第4版，2002，补遗4.4)的要求；

(3)最终产品无须通过重结晶能达到要求纯度的；

(4)高收率获得最终产品；

(5)特别适合非肠胃使用的生物活性物质；

本发明通过以下步骤制取二氨基环己烷-铂(II)-二羧酸酯以满足上述要求：

B将K₂PtX₄与1，2-二氨基环己烷(DACH)反应制得具有以下分子结构通式(2)的化合物：

C使(2)与Ag_nA银盐反应生成具有以下分子结构通式(3)的化合物：

之后，清除或分离生成的AgX-沉淀物

D使(3)与一种联羧酸酯反应生成带有R₁，R₂＝二羧酸根合基的(1)

F从D中分离出产品；以及在需要时，

G用水和甲醇(或其它药理学认可的低沸点溶剂，例如丙酮)洗涤。

此情况下，C步骤中加入的是不足量的银盐，因此当合成时，分子式(2)的化合物将与不足化学计量(即小于2摩尔当量)的银盐反应，这样就确保了最终产品中只有微量的银存在。

所处理产品的旋光异构体纯度与手性配位体1，2-二氨基环己烷的质量有关。最好采用具有高旋光异构体纯度的1，2-二氨基环己烷。一般情况下，市场上就可以购买到工业生产中所需纯度的产品。如果情况并非如此，可通过常规方法，如重结晶或蒸馏来提纯。

合成时，一般从铂方面考虑有目的地从K₂PtCl₄出发(可选择性步骤A)A：K₂PtCl₄+4KI→K₂PtI₄+4KCl

当然也可以直接从K₂PtI₄出发(即从B步开始)。

此外，还可以使K₂PtCl₄与DACH直接反应；但由于Ag-沉淀物的溶解度很小，因此，对于最终产品的纯度来讲，碘化物更具有发展前景。

以下工艺过程特征就证实了它们的优点：按照本发明方法，这些特征可以单独地也可以相互结合在一起使用：

C，即由银反应生成的反应混合物在过滤前应先被冷却到10度以下，此种情况下，沉淀就可以被完全充分地分离出来，并且最终产品中也只包含少量的银。

D，即使用铵盐形式的二羧酸盐，具体说草酸盐，它们不是游离化合物就是由联碳酸或草酸原位与铵产生的化合物。

E，在F步骤以前，应先用活性炭处理1次，最好是2次；为了使最终产品中包含尽可能少量的杂质，特别是夹带有中间产物1，2-二氨基环己烷-二碘-铂(II)。根据分析结果，通常最终产品中包含有0.02％以下的1，2-二氨基环己烷-二碘-铂(II)。