[发明专利]丁酸氯维地平的制备方法

权利要求书

1.丁酸氯维地平的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将2，3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸氰乙酯(IV)在溶剂中，催化剂作用下，混合进行一锅Hantzsch反应；

(2)加入溶剂重结晶，获得(±)-3-(2-氰乙基)-5-甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸纯品；

(3)所述纯品与碱反应，脱除2-氰乙基；

(4)加入水，加入盐酸至体系的pH为5～6，然后从反应产物中收集中间体(±)-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-5-羧酸甲基-3-甲酸(II)；

(5)中间体(II)在碱性物质和碘化物催化剂存在下，与正丁酸氯甲酯反应，然后从反应产物中收集目标产物，丁酸氯维地平(I)；

反应式如下：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述催化剂优选三乙胺、吡啶、哌啶或NaHCO₃或KHCO₃。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，3-氨基巴豆酸氰乙酯与催化剂的摩尔比为1∶0.05～0.1；

3-氨基巴豆酸氰乙酯与2，3-二氯苯甲醛的摩尔比为1∶0.9～1.1；

3-氨基巴豆酸氰乙酯与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1∶0.9～1.1。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为60-80℃，反应时间为8-14h，所述溶剂为乙醇、异丙醇或甲醇。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，重结晶的溶剂为乙醇、甲醇或异丙醇。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的碱选自LiOH、DBU、Bu₄NI、Bu₄NCl、Bu₄NBr、(C₂H₅)₄NI、(C₂H₅)₄NBr、(C₂H₅)₄NCl、(C₂H₅)₄NF或苄基三乙基氯化铵(TEBA)。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述纯品与碱的摩尔比为1∶1.1～1.3。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度为0-40℃，反应时间为2-4h。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，水的加入量与化合物III的重量比为10∶1；反应温度为0-30℃，反应时间为1-3h。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述碱性物质为NaHCO₃、KHCO₃、Na₂CO₃或K₂CO₃；所述碘化物催化剂为Kl、Nal或Lil。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，中间体(II)与碱性物质的摩尔比为1∶1.5～2；

中间体(II)与碘化物催化剂的摩尔比为1∶(0.01～0.5)；

中间体(II)与正丁酸氯甲酯的摩尔比为1∶(0.5～2)；

反应温度为60-80℃，反应时间为4-6h。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，通过重结晶的方法，从反应产物中收集丁酸氯维地平(I)；重结晶所用溶剂为甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水，醇与水的体积比为：1∶0.1～2，优选1∶(0.5～1)。