[发明专利]丁酸氯维地平的制备方法

说明书

技术领域

本发明设计一种新型抗高血压药物丁酸氯维地平(Clevidipine butyrate)的制备方法。

背景技术

丁酸氯维地平(Clevidipine butyrate)，化学名为4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基(丁酰氧基甲基)酯(I)，是一种新型经脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药，能够选择性抑制动脉血管平滑肌细胞外的钙离子内流，从而使血管松弛，血压降低。由Medicines Company公司研制，于2008年8月1日经美国FDA批准上市。它是近十年来国外首个静脉注射用的降压药物，适合在不适用或者不希望使用口服制剂的情况下进行高血压的治疗，在心脏手术后急性血压升高治疗方面也有应用。本品起效快，作用消除也快，可递增剂量精确控制血压，且不在体内积蓄，毒副作用小。化学式如(I)：

现有技术中，专利WO1995/12578提到了多条合成丁酸氯维地平的路线，但其专利的实施案例仅介绍了从4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-5-羧酸甲基-3-甲酸(II)出发，通过酯化反应合成丁酸氯维地平的路线(如下式所示)，该反应的时间较长，产率低，且产物需通过制备色谱分离纯化，不利于工业化生产。

专利WO2000/31035报道了以4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-5-羧酸甲基-3-羧酸丙腈酯(III)为原料，再与正丁酸氯甲酯成酯反应制备丁酸氯维地平(I)，但未提及中间体III的制备。

专利CN101602710A报道了以化合物IX在碱性条件下部分水解制得II，中间体IX可由三种原料一步合成，但IX的部分水解选择性问题有待解决，且需用大量的碱液，对仪器设备腐蚀性较强，不利于工业生产。

文献Yakhak Hoechi，1989，33(4)：219-225通过2，3-二氯苯甲醛、3-氨基巴豆酸甲酯、乙酰乙酸(2-甲巯基)乙酯为起始原料，一锅法合成化合物VII，化合物VII再与碘甲烷反应生成相应的二甲基硫盐，再经氢氧化钠选择性水解得4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-3-吡啶羧酸(II)。该方法存在以下不足：(1)原料乙酰乙酸(2-甲巯基)乙酯的制备需用有毒且恶臭的2-甲巯基乙醇，且收率低，不易得。(2)使用价格昂贵的碘甲烷。(3)反应步骤长，操作繁琐。反应如下：

发明内容

本发明的目的是公开一种丁酸氯维地平的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的方法，包括如下步骤：

(1)将2，3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸氰乙酯(IV)在溶剂中，催化剂作用下，混合进行一锅Hantzsch反应；

所述溶剂优选为乙醇、异丙醇或甲醇，反应温度为60-80℃，反应时间为8-14h；

所述催化剂优选三乙胺、吡啶、哌啶或NaHCO₃或KHCO₃；

3-氨基巴豆酸氰乙酯(IV)与催化剂的摩尔比为1∶0.05～0.1；

3-氨基巴豆酸氰乙酯(IV)与2，3-二氯苯甲醛的摩尔比为1∶0.9～1.1；

3-氨基巴豆酸氰乙酯(IV)与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1∶0.9～1.1；

所述原料3-氨基巴豆酸氰乙酯是由3-羟基丙腈在催化剂作用下与双乙烯酮反应生成乙酰乙酸氰乙酯后，再与氨气或醋酸铵作用得到，可采用文献Bioorg.Med.Chem.Lett.，2006，16(4)：798-802报道的方法制备，或者采用商业化的产品；

(2)加入溶剂重结晶，获得(±)-3-(2-氰乙基)-5-甲基-4-(2′，3′-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸(III)纯品；

重结晶的溶剂优选为乙醇、甲醇或异丙醇；

(3)所述纯品与碱反应，脱除2-氰乙基；

所述纯品与碱的摩尔比为1∶1.1～1.3；