[发明专利]九里香酮的新合成方法及其新用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及九里香酮的一种新的合成方法及其在制备防治骨关节炎药物方面的新用途。

背景技术

九里香酮(murrayone)的化学名为7-甲氧基-8-(3-甲基-3-烯基-2-氧丁基)苯并吡喃，是一种简单香豆素类化合物，其结构如下所示：

九里香酮是一种天然香豆素类化合物，系传统中药材九里香、千里香的主要成分之一。九里香酮也是中药九里香在三九胃泰方剂中的主要药效物质之一。九里香酮在抗肿瘤方面也表现出显著的活性，专利“香豆素类化合物九里香酮在制备抗肿瘤药物中的应用”(CN101474173A.)公开了九里香酮在治疗白血病、肝癌、结肠癌及宫颈癌等方面的作用。九里香中的香豆素类化合物具有明显的抗炎镇痛作用活性，但关于九里香酮在防治骨关节炎方面未见有报道。

九里香酮在医药方面具有重要的应用价值，目前，它的制备多是从天然植物如九里香或千里香中提取得到，或采用香豆素类合化物半合成制得(中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国药典I部.2005：9.)。然而，从天然植物中分离九里香酮不仅原药材有限，而且工艺复杂，成本很高。采用药典法半合成制备九里香酮，条件比较苛刻，操作也相对困难，并且产率比较低。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种原料简单易得、反应条件较为温和、实施操作相对简单的合成九里香酮的新方法。本发明所述九里香酮的新合成方法是将2，6-二甲氧基苯乙酸与三溴化硼反应制得2-羟基-6-甲氧基苯乙酸；再与丙炔酸乙酯反应制得7-甲氧基-8-乙酸基香豆素；所得的7-甲氧基-8-乙酸基香豆素先与固体光气反应制得酰氯化合物后，再加入二甲胺制得7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素；所得的7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素与格氏试剂异丙烯基溴化镁反应制得九里香酮。本发明所提供九里香酮的合成路线为：

九里香酮的具体合成步骤如下：

A：将2，6-二甲氧基苯乙酸溶于无水CH₂Cl₂中，在低温(-78℃-0℃)搅拌下逐滴加入BBr3，反应结束后加入冰水淬灭，制得2-羟基-6-甲氧基苯乙酸；

B：将所得的2-羟基-6-甲氧基苯乙酸与丙炔酸乙酯混合，搅拌下加入无水Lewis酸，反应温度为60℃-140℃，反应时间为1-3h，加入冰水淬灭，制得7-甲氧基-8-乙酸基香豆素；

C：将所得的7-甲氧基-8-乙酸基香豆素溶于含有三乙胺的无水CH₂Cl₂中，在冰浴下逐滴加入含有固体光气的无水CH₂Cl₂，反应时间为0-24h，反应结束后逐滴加入含有二甲胺的无水CH₂Cl₂，加入冰水淬灭，制得7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素；

D：将所得的7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素溶于无水乙醚中，搅拌下加入格氏试剂异丙烯基溴化镁，反应温度为0℃至25℃，加入冰水淬灭，制得九里香酮。

其中，步骤A中2，6-二甲氧基苯乙酸：BBr₃的优选摩尔比例为1∶1-1∶1.5，在滴加BBr₃时的优选温度为不高于-30℃，滴加结束后，反应优选温度为0℃至25℃，优选反应时间为6-14h。

步骤B中2-羟基-6-甲氧基苯乙酸∶丙炔酸乙酯的优选摩尔比例为1∶2-1∶3.5，Lewis酸可选择三氯化铝、氯化锌、溴化锌或四氯化锡，2-羟基-6-甲氧基苯乙酸∶无水氯化锌的优选摩尔比例为1∶1-1∶1.2，反应优选温度为90-100℃，反应优选时间为1.5-2h。

步骤C中7-甲氧基-8-乙酸基香豆素∶三乙胺∶固体光气的优选比例为1∶1∶1-1∶1.5∶1.5，7-甲氧基-8-乙酸基香豆素∶二甲胺的优选比例为1∶1-1∶2。

步骤D中7-甲氧基-8-(N，N-二甲基乙酰氨基)香豆素∶异丙烯基溴化镁的优选比例为1∶1-1∶1.5。

本发明还提供了九里香酮在防治骨关节炎方面的研究，利用IL-1β诱导大鼠骨关节炎软骨细胞模型，测定MMP-9、caspase-3等的表达水平。研究结果表明，九里香酮显示出良好的抑制基质金属蛋白酶MMP-9的表达水平，下调了caspase-3的活性，抑制了软骨细胞的过度凋亡，具有显著的防治骨关节炎作用。