[发明专利]吡唑并吡啶酮类化合物及其在制备抗凝血药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及吡唑并吡啶酮类化合物及其在制备预防和/或治疗抗凝血药物中的用途。

背景技术

随着人类生活工作环境的变化，血栓性疾病的发生率正在逐年增长，心肌梗塞和脑梗塞分别是当前致死率、致残率最高的疾病。随着人口的老龄化、心血管疾病发病率的增加，对抗凝药物的需求不断增加，希望新型抗凝血药物将给患者带来更多获益。

在各种凝血因子中，Xa因子位于凝血瀑布中的关键部位。Xa因子是内源性及外源性凝血途径的汇合点，并且催化凝血酶原转变为凝血酶。通过抑制Xa因子的作用能够抑制凝血酶的产生，从而影响凝血酶介导的凝血过程。凝血酶在凝血过程中具有重要作用。凝血Xa因子是抗凝血治疗研究中很有效的靶向位点。凝血酶是细胞外胰岛素样丝氨酸蛋白酶，在凝血过程中具有重要作用，一方面，其能使纤维蛋白原裂解成为纤维蛋白，后者参与构成不溶性血栓基质；另一方面，其能诱导血小板活化和聚集，进而引发一系列次级凝血级联反应。

人体内存在3种抗凝物质对凝血过程进行调控：抗凝血酶III、活化的蛋白质C和组织因子途径抑制物。新型的抗凝药物以凝血瀑布中不同的因子作为靶目标，通过作用于Xa等因子，从而阻断凝血酶的生成。在凝血过程的终末阶段，凝血酶抑制剂能阻碍纤维蛋白的合成，并且削弱凝血酶诱导下的血小板活化过程。Xa因子是一种对凝血酶的形成具有重要作用的凝血因子。Xa因子参与复杂血液凝固过程，促进凝血酶原转化为凝血酶，是在凝血级联中负责纤维蛋白凝块形成的最终的酶。凝血酶将纤维蛋白原分裂为纤维蛋白单体，这些单体在交联后促进血栓栓塞性疾病的发生。抑制Xa因子可以防止凝血酶的形成，进而抑制参与血栓形成的纤维蛋白的形成。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种吡唑并吡啶酮类化合物，其是理想的直接Xa因子抑制剂，其对Xa因子具有高度的选择性，除可抑制呈游离状态的Xa因子外还可抑制结合状态的Xa因子，可用于预防或治疗血栓形成以及其他适应症包括心房颤动、急性冠状动脉综合征、急性症状性静脉血栓形成和缺血性脑卒中，同时也可用于治疗预防或治疗与凝血Xa因子功能相关的适应症。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物、前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，

其中：R₁为CN、CH₂CN、COOH、CH₂COOH、COOC_nH_2n+1、CH₂COOC_nH_2n+1、CONH₂、CH₂CONH₂、C(＝NH)NH₂、CH₂C(＝NH)NH₂、C(＝NH)NHOH、CH₂C(＝NH)NHOH、CHN₄、CH₂CHN₄、SO₂NH₂、CH₂SO₂NH₂、C₂HN₂O、CH₂C₂HN₂O、C₂N₂OC_nH_2n+1和CH₂C₂N₂OC_nH_2n+1；

R₂、R₃独立地为取代或未被取代的苯环或五元或六元杂环；

R₄为OC_nH_2n+1、OC_mH_2m和OC_pH_2p-1；

上述的n为1～6的整数，m为3～8的整数，p为3～6的整数；上述的C_nH_2n+1、C_mH_2m以及C_pH_2p-1中的氢未被取代，或部分或全部为氟取代；