[发明专利]视黄酸及其衍生物在制备治疗肝纤维化药物中的应用

说明书

 

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及视黄酸及其衍生化合物在制备预防及治疗肝纤维化为主要病理特征的肝脏疾病药物中的应用。

 

背景技术

肝纤维化是指肝脏内弥漫性细胞外基质(特别是胶原)过度沉积。它不是一个独立的疾病，许多慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化，其病因大致可分为感染性（慢性乙型、丙型和丁型病毒性肝炎，血吸虫病等），先天性代谢缺陷（肝豆状核变性、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症等），化学代谢缺陷（慢性酒精性肝病、慢性药物性肝病）以及自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎等。其临床症状主要包括疲乏无力、食欲减退、消化不良、出血等，而且病程迁延不愈，甚至有癌变可能。针对肝纤维化治疗过去主要集中在糖皮质类固醇、秋水仙素、干扰素等，但是传统的治疗存在靶点尚不明确，副作用较大，停药后易复发，成本较高等缺点。

肝纤维化的发病机制中最重要的一环是肝星状细胞的异常活化，活化的星状细胞通过大量表达分泌细胞外基质造成纤维化病变。星状细胞的活化一方面可由炎症系统的刺激诱导发生，同时也存在细胞内的引起和维持活化状态的分子生物学基质。在纤维化病变发生后，维持星状细胞活化的原因则主要是其内部的自激活分析生物学信号通路的持续活化。这些信号通路中，转录因子AP-1是一个极其关键的分子。AP-1的过度表达和功能的持续激活，是维持星状细胞活化状态的一个主要影响因素。

发明内容

本发明的目的即在于提供一种可以有效阻断肝纤维化发作的转录因子AP-1的功能抑制剂小分子药物即视黄酸及其衍生物在制备治疗肝纤维化药物中的应用，本发明的应用实现了动物水平上对肝纤维化发病过程的抑制。

本发明的具有下述结构式（Ⅰ）的视黄酸及其衍生物在制备治疗肝纤维化药物中的应用，

（Ⅰ）

其中，R1为-COOH或-COH或 CH2OH；R2, R4, R5, R6, R8, R9各自为H或C1-C6烷烃基；R3, R7各自为H或C1-C6烷烃基或芳香基或卤素或硝基或烷氧基。此时结构式（Ⅰ）所示结构包括但不限于如下化合物：

化合物1：9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,4,6,8-全反式壬四烯酸

化合物3：9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,4,6,8-全反式壬四烯醛

化合物5：9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,4,6,8-全反式壬四烯醇

化合物7：8-乙基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物9：2-甲基-5-乙基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物11：6-乙基-9-甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物13：7-乙基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物15：7-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物17：7-溴-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物19：7-硝基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物21：3-丙基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物23：3-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物25：3-氯-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物27：3-硝基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物29：7-(2,4-二甲基苯基)-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物31：7-(2,6-二甲基苯基)-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物33：7-(2,4,6-三甲基苯基)-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物35：3-甲基-7-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物37：3-硝基-7-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物39：3-溴-7-对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物41：3,7-二对甲基苯基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物43：3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸

化合物45：3-甲氧基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)壬四烯酸