[发明专利]一种芍药苷芳香族酯衍生物、其制备方法及其用途

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种芍药苷衍生物，具体地说是一种芍药苷芳香族酯衍生物、其制备方法及其用途。

二、背景技术

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以关节滑膜炎症为主要病理表现的常见慢性自身免疫性疾病。RA的显著特点是滑膜的血管增生和炎性细胞浸润，进一步可导致滑膜、软骨、乃至软骨下骨组织的破坏，由于病变对关节软骨和骨质的侵蚀性破坏，最后导致关节强直、畸形、功能丧失，其中1/3病人可形成残疾，严重地影响了人类的健康和生活质量。

白芍总苷(total glucosides of paeony，TGP)是从传统中药白芍根中提取的有效部位，已经作为第一个抗炎免疫调节药被正式批准生产上市。芍药苷(paeoniflorin，Pae)作为TGP的主要活性成分之一，是TGP治疗RA的主要药效成分^[1]。虽然TGP治疗RA是有效的，安全的，但是TGP还存在一些不足，包括起效较慢、疗效个体差异大等。临床使用TGP时，发现Pae的生物利用度低：加大口服剂量后，一些患者在疗程早期出现腹胀、腹泻、食欲不振等胃肠道反应。

Pae口服吸收差，主要原因之一是其脂溶性较低^[2]，难以通过胃肠道上皮细胞进行吸收。

参考文献：

[1]Xu HM，Wei W，Jia XY，Chang Y，Zhang L.Effects and mechanisms of total glucosides of paeony on adjuvant arthritis in rats.J Ethnopharmacol,2007；109(3)：442-8.

[2]Liu ZQ，Jiang ZH，Liu L，Hu M.Mechanisms Responsible for Poor Oral Bioavailability of Paeoniflorin：Role of Intestinal Disposition and Interactions with Sinomenine.Pharm Res，2006；23(12)：2768-80.

三、发明内容

本发明旨在提供一种芍药苷芳香族酯衍生物、其制备方法及其用途，所要解决的技术问题是遴选合适的结构使芍药苷具有较强的亲脂性，从而增加芍药苷的生物利用度，提高其疗效，并降低其不良反应。

本发明运用前体药物的设计原理，利用Pae结构中吡喃糖上的伯羟基与芳香族酰氯或酸酐进行酯化，制成亲脂性较强的芍药苷芳香族酯衍生物。

本发明解决技术问题采用如下技术方案：

本发明芍药苷芳香族酯衍生物的结构通式为：

式中：

R选自苯甲酰基苯磺酰基苯乙酰基苯丙酰基苯丙烯酰基对氯苯甲酰基3，5二甲氧基苯甲酰基2-(乙酰氧基)苯甲酰基2-甲基-4-(2′-甲基丙基)苯乙酰基或2-[(2′，6′-二氯苯基)氨基]-苯乙酰基

本发明芍药苷芳香族酯衍生物的制备方法如下：

将芍药苷溶于20-80倍重量份的有机溶剂中，在催化剂的存在下于15-50℃滴加酰化试剂的卤代烷烃溶液，搅拌反应4-24小时，反应结束后用水洗涤反应液并分离收集有机相，有机相用无水硫酸钠干燥后再经浓缩、硅胶柱吸附、洗脱后收集洗脱液，再经浓缩得成品；洗脱液由三氯甲烷和甲醇按照体积比50-25∶1混合得到；

所述催化剂为4-N，N二取代基氨基吡啶，添加量为芍药苷物质的量的5-15％，其结构式为：

其中R₄和R₅独立表示-C_nH_2n+1或-C_nH_2nCOOH，n＝1，2，3，..........，18；

所述酰化试剂选自苯甲酰氯、苯磺酰氯、苯乙酰氯、苯丙酰氯、苯丙烯酰氯、对氯苯甲酰氯、3，5二甲氧基苯甲酰氯、2-(乙酰氧基)苯甲酰氯、2-甲基-4-(2′-甲基丙基)苯乙酰氯、2-[(2′，6′-二氯苯基)氨基]-苯乙酰氯或是前述每种酰氯试剂所对应的酸酐；所述卤代烷烃选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷或1，3二氯乙烷；所述卤代烷烃的用量为酰化试剂体积的50-100倍；芍药苷与酰化试剂的摩尔比为0.5-3∶1；