[发明专利]黄嘌呤类化合物、其盐、中间体、制备方法及应用有效

申请号：	201210034066.3	申请日：	2012-02-15
公开（公告）号：	CN103254192A	公开（公告）日：	2013-08-21
发明（设计）人：	林快乐;蔡正艳;周伟澄	申请（专利权）人：	上海医药工业研究院;中国医药工业研究总院
主分类号：	C07D473/04	分类号：	C07D473/04;A61P3/10;A61P5/50
代理公司：	上海智信专利代理有限公司 31002	代理人：	朱水平;钟华
地址：	200040 上***	国省代码：	上海;31
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摘要：
搜索关键词：	黄嘌呤化合物中间体制备方法应用
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【说明书】：

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种黄嘌呤类化合物、其中间体、其药学可接受的盐、其制备方法及其应用。

背景技术

糖尿病是一类严重威胁人类健康的疾病。据世界卫生组织报道，全世界约有1.8亿糖尿病患者，其中90％为2型糖尿病，预计到2030年这一数字还将翻倍。目前2型糖尿病的治疗以小分子口服药为主，磺酰脲类、格列奈类、双胍类和噻唑烷二酮类是2型糖尿病的常用治疗药物，但长期使用这些降糖药物会导致患者发生低血糖、体重增加、β-细胞功能损伤等不良反应。DPP-4抑制剂的发现，可有效的避免传统口服降糖药物的不足，DPP-4被普遍认为是最有希望的治疗2型糖尿病的新靶点。

DPP-4也称CD26，1966年首次在大鼠肝脏中分离得到，2003年其蛋白质三维结构确定，DPP-4是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，它的天然底物是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖促胰岛素多肽(GIP)。GLP-1具有葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌、抑制高血糖素的分泌、促进胰岛β细胞再生和修复和延缓餐后胃排空等功能，GIP同样具有促胰岛素分泌功能。DPP-4能快速降解体内的GLP-1和GIP使之失活。DPP-4抑制剂通过竞争性结合DPP-4活化部位，降低酶的催化活性，从而增加体内GLP-1和GIP的量达到促进胰岛素分泌的作用。DPP-4抑制剂可稳定控制血糖，改善β细胞功能，而且不会引起患者体重的增加，并可避免低血糖风险，在用药安全性方面具有显著的优势，是一类很有前景的药物。

自2003年DPP-4的晶体结构报道之后，近年来许多新结构类型、强效、选择性高的DPP-4抑制剂相继上市，如默克公司研发的磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate，2006年10月在美国上市)，诺华公司研究开发的维达列汀(vildagliptin，2007年9月获欧盟委员会批准)及百时美施贵宝公司与阿斯利康公司合作开发的沙格列汀(saxagliptin，2009年8月美国FDA批准上市)，武田公司的苯甲酸阿格列汀(alogliptin benzoate，2010年4月在日本上市)及勃林格殷格翰(Boehringer Ingeheim)公司的利拉利汀(Linagliptin)(BI-1356，2011年5月美国上市)。

目前，含有氨基环烷烃或哌嗪片段的DPP-4抑制剂成为降糖药物开发的一个新方向。因此，研究结构新颖、哌啶或哌嗪片段的化合物对开发潜在的DPP-4抑制剂具有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种黄嘌呤类化合物、其盐、中间体、制备方法及应用。本发明的黄嘌呤类化合物及其盐为DPP-4抑制剂的研发提供了一个新方向，对开发潜在的DPP-4抑制剂具有重要意义。

本发明提供了一种如式I所示的黄嘌呤类化合物或其药学可接受的盐，

式I

其中，

R₁为双环芳香取代基，如式VII所示，A和B独立地为C或N，R₄为H、CH₃、OCH₃或4-氟苯硫基，R₅、R₆和R₇独立地为H、Cl或者F，所述的式VII取代基通过1、2或3位与式I化合物相连；

式VII

R₂为2-氰基苄基或丁-2-炔基；

R₃为n＝2～4、氨基、胍基或m＝2～3，D为H或NH₂，E为CH₂、NH或CHNH₂。

所述的R₁优选萘-1-基、4-甲基喹唑啉-2-基、6-氟-7-氯-4-甲氧基喹啉-3-基或6，7，8-三氟-4-(4-氟苯硫基)喹啉-3-基。

所述的R₃优选氨基、胍基、2-氨乙基氨基、3-氨丙基氨基、4-氨丁基氨基、R-3-氨基哌啶-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基或4-氨基哌啶-1-基。