[发明专利]皮肤注射填充用凝胶组合物及其制备

说明书

技术领域

本发明涉及一种适合用于皮肤注射填充的凝胶组合物及其制备方法，尤其是适用于皮肤不同层次注射的不同粒径系列凝胶组合物的制备。

背景技术

透明质酸(hyalouronic acid，HA)是由葡萄糖醛酸和乙酰氨基葡萄糖双糖相互结合构成的线性高分子多糖，是构成皮肤、玻璃体、关节滑液和软骨组织的重要成分。HA属于一种生理性物质，具有高粘弹性、良好生物相容性和无免疫原性等特性，不具有种属特异性，所以在医疗、美容行业得到了广泛应用。目前，HA产品主要用作眼科粘弹剂、骨科粘弹性补充剂以及术后防粘连剂等，高分子HA溶液也可用作皮肤填充剂，注射到皮肤内部后可改进皮肤外观或改进唇部形状。但是天然的HA分子水溶性高，在体内很快被酶和自由基降解，在皮肤组织中的半衰期仅为12小时，严重影响了其在皮肤组织填充美容中的应用效果。而交联HA既可以克服上述缺陷，又能保留HA的良好生物相容性和非免疫原性，是一种较为理想的组织填充材料。目前国外上市用于皮肤注射填充美容的交联HA主要有二乙烯基砜交联HA凝胶(如Hylaform、Hylaform Plus和Prevelle Silk)、丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)交联HA凝胶(如Restylane、Perlane和Juvederm)和碳化二亚胺交联HA凝胶(如Elevess)等产品。国内外已有大量专利或专利申请公开了交联HA的制备方法，例如US4716154、WO2008034176、WO2008068297(CN101594891A)、US20050281880、US20060194758、WO9704012(CN1083849C)、WO2005085329(CN100582146C)、CN1590444A、CN102188712A、CN102120833A、CN101724164A、CN101153061A、CN101264348A、CN101244290A、CN101502677A等公开了BDDE交联HA方法，而US4582865、US20070036745、WO2005066215(CN1902232A)、WO2006056204(CN101107270A)和专利申请号201110393380.6等公开了DVS交联HA方法。但是，这些交联HA方法中，去除残留交联剂的途径一般是采用生理缓冲液或蒸馏水清洗、透析或使用有机溶剂沉淀、洗涤的方法，存在一定局限性，对一端已是键结态而另一端仍为自由态官能团的交联剂而言，无法以透析或清洗的方式去除，而此种含有自由态官能团的交联剂具有反应性，进入体内后具有潜在风险。

目前，随着对皮肤填充美容交联HA研究的不断深入，科学家和厂商们逐渐开发出了适合注射于皮肤不同层次的交联HA凝胶，它们的主要区别是微粒直径不同。一般而言，凝胶微粒直径越大，注射部位越深、注射针头越粗，适合注射到皮下或皮肤深层，矫正较深的皱纹或凹陷；凝胶微粒直径越小，注射部位越浅、注射针头越细，适合注射到皮肤浅层，矫正较轻皱纹或丰唇。例如，美国上市的产品Restylane和Perlane，它们成分相同，唯一区别的是微粒直径，Restylane的微粒直径在250-500μm范围，适合注入真皮中、下层，矫正一般皱纹或凹陷，而Perlane微粒直径较大，在940-1090μm范围，适合注入真皮深部或皮下组织，矫正重度皱纹或凹陷。对于交联HA微粒凝胶的制备方法，已有多种专利或专利申请涉及，如CN101502677A、CN101244290A和CN102188712A等，但是这些方法均为一种粒径级别微粒凝胶的制备，未涉及一种方法制备多种粒径级别微粒凝胶技术。专利申请WO2005067994(CN1893989A)中涉及了制备多种粒径级别微粒凝胶的技术，但该技术中使用了有机溶剂沉淀、洗涤等步骤，增加了产品残留有机溶剂的风险，并且该制备过程较为繁杂。

发明内容

本发明提供一种制备适用于皮肤不同层次注射填充的凝胶组合物的方法，可通过简单制备过程获得不同凝胶粒径范围的系列凝胶组合物，并减低凝胶中交联剂残存自由态官能团的潜在风险。

本发明的制备使用于皮肤注射填充的凝胶组合物的方法包括：(1)透明质酸原料和交联剂发生交联反应生成凝胶块，清洗、透析凝胶块；(2)将透析后凝胶块冰冻成凝胶冰块，微粉机粉碎后，通过一系列不同孔径网筛收集不同粒径范围的凝胶冰粒；及(3)不同粒径范围的凝胶冰粒分别在弱碱性透明质酸溶液中溶胀以封闭交联剂残存自由态端，然后加入酸性溶液以得到酸碱值在生理可接受范围的凝胶组合物。