[发明专利]1-异丙烯基-2-苯并咪唑酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学，具体涉及一种合成齐帕特罗的主要原料1-异丙烯基-2-苯并咪唑酮的制备方法。

背景技术

齐帕特罗是一种肾上腺素β-2激动剂，如下列结构式：

齐帕特罗

齐帕特罗的化学名为4，5，6，7-四氢-7-羟基-6-[(1-甲基-乙基)-咪唑并[4，5，1-jk]-[1]苯并氮杂卓X-2-(1H)-酮。医学上利用它能引起拟交感神经兴奋的功能，选择性激动呼吸道的β-2受体，引起松弛支气管平滑肌，降低血管通透性，发挥平喘作用。还可以选择性激动心肌、传导系统和窦房结的β-2受体，加强心肌收缩性，加速传导，加快心率，提高心肌的兴奋性。因此，已被广泛应用于临床治疗哮喘和心脏病。

WO2008/119754报道的制备齐帕特罗的方法如下列反应式：

上述反应式中，式a为1-异丙烯基-2-苯并咪唑酮。

分子式：C₁₀H₁₀N₂O，分子量：174.2，CAS：52099-72-6，英文名：1-Isopropenyl-2-benzimidazolidinone，其结构如式(III)所示：

现有制备1-异丙烯基-2-苯并咪唑酮的方法是：以邻苯二胺(I)和二甲苯，在回流状态下滴加乙酰乙酸乙酯(II)和二甲苯的混合物，同时在反应过程中蒸出部分乙醇，滴完后再回流数小时，然后冷却析出沉淀，过滤得到目标产物，收率45％，mp：121℃。反应式如下：

上述制备见下列文献报道：

(1)J.Chem.Soc.Perkins，261页(1982)对其进行了描述：邻苯二胺和二甲苯在回流状态下滴加乙酰乙酸乙酯和二甲苯的混合物，同时在反应过程中蒸出部分乙醇，完毕后再回流，然后冷却析出沉淀，过滤得到目标产物，母液加入到大量的氢氧化钠溶液，析出沉淀，过滤得到的产物再用乙酸处理得到目标产物，和前者合并共计产物收率72％，mp：121℃。此方法比较复杂，三废较多，劳动保护也较难。

(2)J.Heterocyclic Chem，18，85(1981)P85的描述：邻苯二胺和乙酰乙酸乙酯于150℃反应5分钟，然后经后处理可得到目标产物，收率：75％，mp：121℃，H，62.3；H，6.1；N，14.4.[标准C，62.5；H，6.2；N，14.6]。此方法由于乙酰乙酸乙酯既作原料，又作反应的溶剂，成本高；且反应时间尽为5分钟，不易控制难以工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计生产成本低、反应收率高、操作简便、减少三废、利于工业化生产的1-异丙烯基-2-苯并咪唑酮制备方法。本发明提供了一种1-异丙烯基-2-苯并咪唑酮制备方法。

本发明方法包括下列步骤：

(1)合成：

邻苯二胺(I)和乙酰乙酸乙酯(II)为原料，在催化剂的作用下，在有机溶剂中进行反应，得到1-异丙烯基-2-苯并咪唑酮粗产物，其反应式如下：

(2)纯化

往粗品产物中加入稀酸，于室温(20～30℃)打浆1～2小时，抽滤，适量水洗后60～70℃减压干燥，得到纯化的1-异丙烯基-2-苯并咪唑酮产品

下面对上述技术方案作进一步说明。

本发明方法所述的有机溶剂选自二甲苯或甲苯，优选二甲苯，用二甲苯作溶剂。由于其沸点高，可在较高温度下反应。反应容易进行。

本发明在反应体系中加入催化剂，使反应速率升高，反应时间缩短，收率高，成本低，易操作。所述的催化剂选自：吡啶、二甲氨基吡啶、三乙胺、二甲胺或甲基胍，优选为甲基胍。

所述的反应温度为125～135℃。

所述的反应时间为8～12小时，优选7～9小时。

所述邻苯二胺和所述乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1∶1～1∶1.3。

所述的有机溶剂的质量用量为邻苯二胺质量的4～10倍W/W，优选为5～6倍W/W。

所述的催化剂的质量用量为邻苯二胺质量的1～5％。

更进一步，本发明在充分反应后得到的反应混合物，先回收部分溶剂后得到产物。优选在所得产物中加入稀酸进行纯化处理以得到1-异丙烯基-2-苯并咪唑酮纯度更高的产品。

上述纯化处理使用的稀酸选自：乙酸、盐酸、磷酸或硫酸，优选盐酸。稀酸的浓度为2％～10％。