[发明专利]一种倍他米松中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及甾体化合物的一种制备方法，尤其涉及一种倍他米松中间体的制备工艺。

背景技术

倍他米松（Betamethasone）(又称β一米松，β一美松，倍氟米松，贝他美松，培他美松)化学名称为：16β-甲基－11β,17a ,21－三羟基－9a－氟－1,4,－孕甾二烯－3,20－二酮，分子式为：C₂₂H₂₉FO₅，分子量：392.47。其及其酯类如21一乙酸酯、17,21一二丙酸酯、17一戊酸酯和21-磷酸酯都是强有效的消炎药，同时是一类肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素药，主要功效为抗炎及抗过敏，因此被广泛地用于风湿性关节炎和各种皮肤病治疗，如活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑性狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎等。其结构式如下：

制备倍他米松的常规方法是，通过不同的初始化合物通过一系列的化学或生物发酵反应制得化合物Ⅰ（倍他米松中间体），然后由化合物II通过9（11）位溴羟环氧，9（11）位上氟，20位上碘置换，最后21位水解完成倍他米松的制备，所述化合物Ⅰ的结构式是：

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在制备化合物Ⅰ，US3104246和US3761498以两种不同的起始原料均合成到了化合物Ⅰ，但两种方法均不可避免的用到了2,4位上溴，脱溴，高温格式等副反应较多致使严重影响产品质量和收率的步骤。

2006年，Ngampong Kongkathip等人以蕃麻皂试元(Hecogenin)为原料，共经过16步，合成出倍他米松（Scheme 2.03），文献来源为：Synthetic Communicationsw, 36: 865–874, 2006。虽然起始原料较便宜，改变了1,4位脱氢的方式，但合成化合物Ⅰ的步骤长了很多，用到了很多剧毒盐类，给环保制造了不小的压力，并且同样不可避免的用到了高温格式反应，整个合成的收率较低。其线路如下：

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发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种收率较高，较为环保的制备倍他米松中间体的方法。

本发明的所述倍他米松中间体的结构式如下所示，

式中，R₁为CH₃，CH₂OCO(CH₂)_nCH₃,n≥0，如n为0、1、2、3、4；R₂为CH₃；

由化合物Ⅲ经过酮基保护反应，格式反应和水解脱保护反应制得；

酮基保护反应为，将化合物Ⅲ、肼基羧酸酯和酸反应，肼基羧酸酯的分子式为CH₃(CH₂)nNHNH₂,n≥0，优选n为0、1，得化合物Ⅳ，化合物Ⅲ和化合物Ⅳ的结构式分别为：

其中R₁同上，R₃为NNHCOO(CH₂)nCH₃，n≥0。

格式反应为，使化合物Ⅳ、格式试剂和催化剂反应，得到化合物Ⅴ，所述催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、无水三氯化铈中的一种或多种，化合物Ⅴ的结构式为:

其中，R₁、R₂、R₃同上。

水解脱保护反应为，使化合物Ⅴ和酸反应，得倍他米松中间体。

本发明的酮基保护反应的溶剂是N,N－二甲基甲酰胺、N,N－二甲基乙酰胺、卤代烃、甲酸、冰醋酸、水中的一种或多种，肼基羧酸酯优选为肼基甲酸甲酯或肼基甲酸乙酯，酸优选为盐酸、硫酸、冰醋酸、甲酸中的一种或多种，其作用是作为催化剂，且中和原料中可能带来的碱性物质，使反应向正反应方向进行。化合物Ⅲ、肼基羧酸酯和酸的摩尔比为1：（1～5）：（0.001～0.1），反应温度为－10℃～80℃，反应时间为1～20h。

所述化合物Ⅲ由化合物Ⅱ经过磺化消除反应制得，流程为：化合物Ⅱ、磺化剂和有机碱在有机溶剂Ⅰ中发生磺化反应，反应结束后，分离产物，将产物加入有机溶剂Ⅱ中，然后加入消除剂和催化剂发生消除反应，反应结束后分离干燥得到化合物Ⅲ，所述催化剂为氯化镁、氯化钙、氯化锶或氯化钡中的一种或多种。