[发明专利]一种水飞蓟宾注射液的组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种水飞蓟宾注射液的组合物及其制备方法。

背景技术

水飞蓟宾，英文名：Silibinin，是从植物药水飞蓟果实中提取的有效成分(Jose F，Alvarez B.Extraction of nutraceuticals from milk thistle[J].Appl Biochem Biotechnol，2003，10：105-108.)，属黄酮木脂素类化合物。结构式：

黄酮类化合物(flavonoids)，基本结构特征是2-苯基苯并[α]吡喃或黄烷核，包括两个苯环(A和B)通过杂环-吡喃环相连(C)，根据中央三碳链的氧化程度，B-环琏接位置以及三碳链是否构成环状等特点，主要的黄酮类化合物可分为黄酮、黄酮醇、二氢黄酮、黄酮木脂素类、二氢黄酮醇类、二氢异黄酮类及高异黄酮类等。由于水飞蓟宾具有黄酮类化合物的结构特征，故体现出不同于其它类别药物的理化性质。据报道该类药物口服难以吸收，限制了其在临床上的应用(参见文献：孙燕等，黄酮类中药活性成分磷脂复合物研究进展，[J].中国药房，2007，18(15)：1182.)。

水飞蓟宾是一种肝细胞膜稳定剂，能有效保护及增强肝细胞黏膜。实验表明，本药不仅使血中胆固醇浓度下降，还能进一步清除肝、肾组织中脂质沉积，临床可用于老年高脂血症、脂肪肝。由于药效高，毒性低(参见文献：于乐成、顾长海，水飞蓟素药理学效应研究进展，[J].中国医院药学杂志，2001，21(8)：493-494.)，水飞蓟宾从发现至今一直备受关注。但其水溶性与脂溶性均较差(参见文献：王鸿辰，水飞蓟素溶解性能的研究，[J].药学通报，1983，19(12)：23-25.)，导致口服生物利用度低，有较大的首过效应，严重削弱了水飞蓟宾口服制剂药效的发挥。

试验证实，水飞蓟宾口服片剂与胶囊的生物利用度为5％左右，严重限制了水飞蓟宾药效的发挥。为此，人们极力开发水飞蓟宾的静脉给药制剂，达到理想的治疗效果。宋贇梅等研制了水飞蓟宾纳米乳，由于水飞蓟宾溶解度较差，处方中添加了较大量的聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor RH)聚氧乙烯吡咯烷酮(PVP)，该材料具有严重的过敏反应与溶血性，安全性较差(参见文献：宋贇梅等，水飞蓟宾纳米乳的制备及家兔体内药动学，[J].中国药科大学学报，2005，36(5)：427.)；另外，由于水飞蓟宾在碱性条件下溶于水，故有科研工作者研制了水飞蓟宾葡甲氨盐注射剂，但水飞蓟宾在碱性环境下极不稳定，致使该注射液长期储存稳定性较差，极易发生降解；故又有人将水飞蓟宾的葡甲胺溶液制备成冻干粉针，虽然可以解决其放置稳定性问题，但是水化后的水飞蓟宾葡甲氨盐水溶液的pH值在11左右，注射时局部刺激性较大，不良反应较多。

目前，国内上市的制剂有水飞蓟宾葡甲胺片(批准文号：国药准字H32026233；厂家：江苏中兴药业有限公司；批准文号：国药准字H33022182；厂家：浙江东日药业有限公司)以及水飞蓟宾胶囊(商品名：水林佳；批准文号：国药准字H20040299；厂家：天津天士力制药股份有限公司)，这些制剂均属口服制剂，口服生物利用度极低。

将水难溶性药物开发成静脉给药的注射液，目前通常的解决方案是采用表面活性剂增溶或制备成包裹性的微粒制剂。常用的增溶剂有吐温80、聚氧乙烯蓖麻油等，而该增溶剂具有严重的溶血与过敏反应，临床不良反应报道较多；包裹性微粒制剂是将水难溶性药物包裹在载体材料中，常见的微粒制剂有脂质体、乳剂等，但由于水飞蓟宾的脂溶性较差，与此类包裹材料的相溶性较差，无法得到安全、稳定的微粒制剂。

发明内容

本发明目的在于针对水飞蓟宾的水难溶的特性以及现有制剂存在的不足，研制一种安全的、稳定的水飞蓟宾注射液。

本发明的技术方案是将水飞蓟宾注射液与乳剂分别包装，用药时将水飞蓟宾注射液与乳剂混合后直接静脉滴注或静脉推注；所述的水飞蓟宾注射液是将水飞蓟宾溶解在少量的注射用有机溶媒中制备而成，临用时将该注射液与乳剂混合，得到混合液，临床用药时将该混合液静脉滴注或静脉推注即可。

本发明提供了一种水飞蓟宾注射液的组合物，该组合物是由水飞蓟宾注射液和乳剂组成，临用时将水飞蓟宾注射液和乳剂混合后使用；

其中的水飞蓟宾注射液体积为0.5-5毫升，是由水飞蓟宾、稳定剂、pH值调节剂和注射用溶剂组成，各组分的配比为(以下百分比是指相对于注射液总体积而言的)：

其中乳剂体积为10-250毫升。

上述的水飞蓟宾注射液中，各组分的优选配比为：