[发明专利]四氢吡啶并吡啶酮衍生物、其制备方法及应用

权利要求书

1.通式(I)所示的四氢吡啶并吡啶酮衍生物：

其中

R₁为选自甲基和乙基的烃基，选自甲氧基和乙氧基的烃氧基，或选自氟、氯、溴的卤素；

R₂为单取代或二取代的苯基，所述取代基为选自以下基团中的一种或两种：选自甲基和乙基的烷基，选自甲氧基和乙氧基的烷氧基，选自氟、溴和氯的卤素，硝基，羧基，氰基，及酯基。

2.如权利要求1所述的通式(I)所示的四氢吡啶并吡啶酮衍生物，所述化合物选自：

(Ia)6-(4-氟苄基)-4-(2-氯苯基)-8-(2-氯苄叉基)-3-氰基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-b]吡啶-2-酮；

(Ib)6-(4-氟苄基)-4-(4-甲苯基)-8-(4-甲苄叉基)-3-氰基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-b]吡啶-2-酮；

(Ic)6-(4-氟苄基)-4-(4-氟苯基)-8-(4-氟苄叉基)-3-氰基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-b]吡啶-2-酮；

(Id)6-(4-甲苄基)-4-(4-氟苯基)-8-(4-氟苄叉基)-3-氰基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-b]吡啶-2-酮；

(Ie)6-(4-甲苄基)-4-(4-异丙基苯基)-8-(4-异丙基苄叉基)-3-氰基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-b]吡啶-2-酮；

(If)6-(4-溴苄基)-4-(4-氟苯基)-8-(4-氟苄叉基)-3-氰基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-b]吡啶-2-酮；

(Ig)6-(4-溴苄基)-4-(4-甲苯基)-8-(4-甲苄叉基)-3-氰基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-b]吡啶-2-酮；和

(Ih)6-(4-甲氧基苄基)-4-(4-甲苯基)-8-(4-甲苄叉基)-3-氰基-1，2，5，6-四氢吡啶并[4，3-b]吡啶-2-酮。

3.权利要求1所述通式(I)所示四氢吡啶并吡啶酮衍生物的制备方法

其特征在于：

(1)将取代苄胺(a)与丙烯酸甲酯经过Michael加成反应制成黄色油状物N，N-双(甲氧羰基乙基)取代苄胺(b)；

(2)将步骤(1)的产物(b)在醇钠作用下发生Dieckmann缩合得到化合物(c)，然后在酸溶液中水解并脱羧得到N-(4-取代苄基)-4-哌啶酮(d)；

(3)N-取代苄基-4-哌啶酮(d)与芳香醛经羟醛缩合反应得到3，5-双取代苄叉基-N-取代苄基-4-哌啶酮(e)；

(4)3，5-双取代苄叉基-N-取代苄基-4-哌啶酮(e)与丙二氰和乙酸铵在乙醇中回流，得到通式(I)所示化合物。

4.如权利要求3所述的制备方法，其中所述步骤(1)和步骤(2)在低级脂肪醇溶剂中进行。

5.如权利要求4所述的制备方法，其中所述低级脂肪醇溶剂为甲醇。

6.如权利要求3所述的制备方法，其中所述步骤(2)中的酸溶液为无机酸水溶液。

7.如权利要求6所述的制备方法，其中所述无机酸水溶液为质量分数25％的盐酸水溶液。

8.如权利要求3所述的制备方法，其中所述步骤(3)和步骤(4)在无水低级脂肪醇溶剂中进行。

9.如权利要求8所述的制备方法，其中所述无水低级脂肪醇溶剂为无水乙醇。

10.如权利要求3所述的制备方法，其中所述步骤(3)中采用浓盐酸或10％质量分数的NaOH溶液为反应试剂。

11.如权利要求10所述的制备方法，其中所述步骤(3)中采用10％质量分数的NaOH溶液为反应试剂。

12.如权利要求3所述的制备方法，其中所述步骤(3)在常温下进行，反应时间为0.5～2小时；步骤(4)在65～78℃回流反应5～8小时。

13.如权利要求12所述的制备方法，其中所述步骤(4)的反应温度为65～70℃，反应时间为6～8小时。

14.权利要求1所述通式(I)所示四氢吡啶并吡啶酮衍生物在制备抑制白血病K562细胞、卵巢癌HO-8910细胞和肝癌SMMC-7721细胞的增殖药物上的应用。