[发明专利]四氢吡啶并吡啶酮衍生物、其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及抗癌药物的化学合成，更具体地涉及一类能有效抑制白血病K562细胞、卵巢癌HO-8910细胞和肝癌SMMC-7721细胞增殖活性的四氢吡啶并吡啶酮衍生物及其制备方法。

背景技术

在各类疾病中，癌症对人类生命的威胁最大，是导致病人死亡的头号杀手。在各类癌症中，白血病、卵巢癌及肝癌是发病率很高的三大常见恶性肿瘤，因此，设计研发能够有效地抑制白血病、卵巢癌及肝癌细胞增殖，使其迅速凋亡的药物非常有意义。

白血病是当今世界上死亡率最高的疾病之一，对人类的健康造成了严重的威害，我国白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。慢性白血病，是临床上起病及发展相对缓慢的白血病，分为慢性髓细胞性白血病和慢性淋巴细胞白血病。慢性髓细胞性白血病，简称慢粒(Chronic Myelognous Leukemia，CML)，慢性髓细胞性白血病中的细胞系K562，因为其自身凋亡的抵抗力比其他细胞系强，因此在白血病的治疗过程中，抑制K562细胞的增殖是非常重要的手段。由于现有技术没有理想的高效抑制K562细胞增殖的药物，慢性髓细胞性白血病难以治愈，因此发明一种具有高效抑制白血病K562细胞增殖活性的新药先导化合物是十分必要的。

卵巢癌是女性最常见的肿瘤之一，据资料统计，卵巢癌发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位。卵巢癌严重影响妇女身心健康甚至危及生命。卵巢癌HO-8910细胞系其自身抵抗凋亡的能力在卵巢癌的所有细胞系中是比较强的，能否有效抑制卵巢癌HO-8910细胞增殖是现代医药学领域衡量卵巢癌治疗效果的重要标志，为此寻找出能有效抑制卵巢癌HO-8910细胞增殖活性的药物已成为药物创制和研发领域中研究的热点之一。

原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，虽然全球的肝癌发病率在各种肿瘤中位列第8位，其死亡率却排在第4位。我国由于HBV肝炎和相关肝炎后肝硬化病人众多，致使肝癌的发病率和病死率明显高于世界平均水平，全球50％以上的肝癌发生在中国。肝癌中的细胞系SMMC-7721，其抵抗凋亡的能力比其他肝癌细胞系强，因此发明一种具有高效抑制肝癌SMMC-7721细胞增殖活性的新化合物对治愈肝癌是十分必要的。

然而，目前尚缺乏能有效抑制以上几种疾病的新药或其先导化合物。

因此，本发明的目的在于提供一类能有效抑制白血病K562癌细胞系、卵巢癌HO-8910细胞系及肝癌SMMC-7721细胞系增殖的新药先导化合物。本发明的目的还在于提供这类化合物的制备方法和在制备抑制白血病K562癌细胞系、卵巢癌HO-8910细胞系及肝癌SMMC-7721细胞系增殖的新药上的应用。

发明内容

本发明提供的能有效抑制白血病K562癌细胞系、卵巢癌HO-8910细胞系及肝癌SMMC-7721细胞系增殖的新药先导化合物是通式(I)所示的四氢吡啶并吡啶酮衍生物：

式(I)中：R₁为选自甲基和乙基的烃基，选自甲氧基和乙氧基的烃氧基，或选自氟、氯、溴的卤素；

R₂为单取代或二取代的苯基，所述取代基为选自以下基团中的一种或两种：选自甲基和乙基的烷基，选自甲氧基和乙氧基的烷氧基，选自氟、溴和氯的卤素，硝基，羧基，氰基，及酯基。

本发明提供通式(I)化合物的制备方法如下：

(1)将4-取代苄胺(a)与丙烯酸甲酯经过Michael加成反应制成N，N-二-(甲氧羰基乙基)-4-取代苄胺(b)；

(2)将步骤(1)的产物(b)在醇钠作用下发生Dieckmann缩合得到化合物(c)，然后在酸作用下水解并脱羧得到N-(4-取代苄基)-4-哌啶酮(d)；

(3)将化合物(d)与两分子芳香醛进行羟醛缩合反应得到N-(4-取代苄基)-3，5-双苄叉基-4-哌啶酮(e)；

(4)将化合物(e)与丙二氰和乙酸铵在乙醇中回流即得到通式为(I)的化合物。

上述步骤(1)和步骤(2)所用溶剂均为低级脂肪醇，优选甲醇。

步骤(2)中所述在酸作用下水解并脱羧可在无机酸水溶液中进行，优选在质量分数25％的盐酸水溶液中进行。

步骤(3)和步骤(4)均可用无水低级脂肪醇作溶剂，优选无水乙醇。步骤(3)在常温下搅拌反应0.5～2小时；步骤(4)在65～78℃回流反应5～8小时，优选的反应温度是65～70℃，反应时间为6～8小时。