[发明专利]卡络磺钠药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

    本发明涉及卡络磺钠药物组合物及其制备方法。

背景技术

      卡络磺钠,其化学名称为：１-甲基-6-氧代-2,3,5,6-四氢吲哚-5-缩氨脲-2-磺酸钠。分子式： C10H11N4O5SNa·3H2O。结构式：

。

 

卡络磺钠能增加毛细血管对损伤的抵抗力，降低毛细血管的通透性，促进毛细血管断裂端的回缩而止血。

临床上用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血，亦可用于外伤和手术出血。

卡络磺钠的稳定性较差，容易受到温度、氧气、光线的影响，而发生降解或其他理化性质的改变，影响使用疗效甚至增加使用的安全风险，因此一般在注射剂中将卡络磺钠做成粉针剂以提高卡络磺钠的稳定性，卡络磺钠在热水中溶解，在冷水中略溶，因此卡络磺钠粉针剂的复溶性能也是影响卡络磺钠临床使用便捷性、有效性、安全性的一大因素。

本发明的目的在于针对现有技术，提供一种外观、复溶性能、稳定性有显著提高的卡络磺钠药物组合物及其制备方法。

本发明提供的技术方案是：卡络磺钠药物组合物，由20～80 重量份的卡络磺钠、40 ～120重量份的乳糖、3～6重量份的泊洛沙姆188、1～4重量份的谷胱甘肽、0.05～0.2重量份的依地酸二钠和2000重量份的注射用水制备而成。

本发明卡络磺钠药物组合物的制备方法包括以下步骤：

1、按处方比例依次将泊洛沙姆188、乳糖依次加入60%用量的注射用水中搅拌溶解，加注射用水至90%，然后依次按比例加入卡络磺钠、谷胱甘肽、依地酸二钠搅拌溶解，加注射用水至全量，搅拌均匀。

2、往1中加入0.10%的活性炭，搅拌20分钟，0.22μm滤膜过滤除菌，测定滤液PH值、含量。

3、冻干粉针：

  ①预冻：将2中滤液分装半加塞置于预先降温至－27℃～－32℃冷冻箱内，保持1小时，1小时内，匀速降温（≤1℃/min）至－52℃～－47℃，保温4～5小时；

②升华：开启真空装置，6～8小时内匀速升温至－30℃～－26℃，在此温度保持2小时，1小时内匀速升温（≤0.6℃/min）至－20℃～－18℃，在此温度保持10小时。

③干燥：6～9小时内，匀速升温（≤0.5℃/min）至25℃，干燥6小时，检验合格后包装。

4、水针：

  将2中滤液按规格分别灌入安瓿瓶中，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后包装。

          本发明采用乳糖、泊洛沙姆188、谷胱甘肽和依地酸二钠作为辅料。其中甘露醇作为赋型剂，泊洛沙姆作为助溶剂、稳定剂，谷胱甘肽和依地酸二钠作为抗氧化剂和金属螯合剂。这几种辅料的联合使用与卡络磺钠形成的组合物对提高药物外观、复溶性、稳定性等药物指标起到了显著的效果。

以下筛选试验用于说明本发明：

现有技术常用的冻干粉针赋形剂有甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖，如中国专利：申请号201110092416.7，申请号200710191009.5，申请号200910212269.5，均为采用甘露醇作为卡络磺钠冻干粉针的主要赋形剂，我们在研究中发现，采有这几种赋形剂制备的冻干粉针剂外观较差，而采用乳糖作为赋形剂对改善卡络磺钠冻干粉针剂的外观有显著效果，试验结果见表1

表1冻干效果比较试验结果

以上4个处方配制完成后分别以每支2ml灌装于西林瓶中，制备成冻干粉针。

采用乳糖作为赋形剂制备的粉针剂外形很好，由于卡络磺钠完全溶解较慢，采用乳糖作为赋形剂的粉针剂复溶时间虽然相对其它赋形剂较短，但是仍需要 大于4min，临床上使用仍然不是很便捷。

为了解决复溶较慢的问题，我们选择往处方中添加助溶剂，在几种常有的助溶剂中，我们发现泊洛沙姆188对本粉针剂的助溶效果最为明显，（试验结果见表2）而且泊洛沙姆188对冻干粉针剂外观没有影响同时有稳定剂的作用，在助溶的同时能提高产品的稳定性。

表2助溶效果比较试验结果

以上4个处方配制完成后分别以每支2ml灌装于西林瓶中，制备成冻干粉针。

   

经过大量试验研究我们发现，往处方中添加谷胱甘肽和依地酸二钠对提高卡络磺钠的稳定性起到了显著的效果，不同处方见表3

表3不同处方