[发明专利]一种耦合反应结晶制备头孢呋辛钠的方法

说明书

技术领域

本发明属于结晶技术领域，特别涉及抗生素类药物的一种耦合反应结晶制备头孢呋辛钠的方法。

背景技术

头孢呋辛钠属于β-内酰胺类抗生素，是具备第一代与第三代头孢菌素优点的最优秀的二代头孢菌素，不但对革兰氏阳性球菌有较强的抗菌活性，而且对某些革兰氏阴性细菌也有很好的抗菌活性，尤其在革兰氏阳性与革兰氏阴性细菌混合感染的治疗中，更是优先选用的药物。头孢呋辛钠在体内不被肝脏代谢，故对肝脏无毒性；以原形经肾脏从尿液中排泄，故对肾脏几乎无毒副作用，所以其用药非常安全，对新生儿有良好的药动学和安全性。

头孢呋辛钠分子结构式如下：

头孢呋辛由葛兰素公司开发成功，1988年在美国上市，1996年专利保护到期。该药自上市以来，即成为世界畅销药品。1993年，头孢呋辛进入世界药品市场抗生素产品销售额前10位。目前，头孢呋辛仍保持良好的销售势头。

头孢呋辛钠产品本身存在热稳定性差的缺点，常温下储存易发生降解导致色级升高，2000版《中国药典》要求其在阴凉干燥处保存，而2005版《中国药典》要求其在冷处保存。即使在冷处保存，目前国内外生产的头孢呋辛钠产品普遍存在色级高，易降解的问题。并且生产过程中得到的产品粒度小，过滤时间很长，难干燥，导致产品的生产周期长，生产成本高，直接影响着企业的经济效益与市场竞争力。

中国专利200910118718和中国专利200910203695中将头孢呋辛酸用适量的丙酮和水溶解，经过活性炭吸附脱色后与乳酸钠等弱碱液反应后，滴加丙酮结晶。这种方法得到的产品发粘，固液分离困难，产品洗涤干燥时间长。中国专利200910162867直接用碳酸氢钠碱液将头孢呋辛酸溶解，再经过活性炭吸附脱色，然后采用无水乙醇和丙酮混合溶媒溶析结晶得到头孢呋辛钠。此方法未对反应过程进行控制，且在结晶过程引入双溶析剂，增加了溶剂回收困难。而且现有的头孢呋辛钠制备工艺过程中都需要通过活性炭吸附脱色，在操作过程中可能会引入不溶性颗粒，而且导致收率下降，操作复杂。

发明内容

针对以上制备头孢呋辛钠方法的不足，本发明以头孢呋辛酸为原料，提出了一种新的反应与结晶过程耦合制备头孢呋辛钠的方法。其优点在于，操作流程减少，产品色级低，操作条件易于控制，直接得到符合2005版《中国药典》标准的产品，具有良好的工业应用前景。

用于实现本发明上述目的的技术方法如下：

在20～30℃下，将头孢呋辛酸溶解于混合溶剂中，配制成浓度为0.025g/mL～0.1g/mL的溶液；然后向其中加入碱性钠盐水溶液，恒温搅拌10～20min使反应完全；加入头孢呋辛钠晶种；10-20min后加入溶析剂；然后将溶液温度降低至0～5℃，恒温0.5～2h；将得到的悬浮液过滤、洗涤、干燥，得到头孢呋辛钠产品。

所述的溶解头孢呋辛酸的混合溶剂选自丙酮、乙醇、异丙醇或水的任意两种的混合物。

所述的碱性钠盐选自碳酸钠、异辛酸钠或其混合物，碱性钠盐与头孢呋辛酸的摩尔比为1-1.05∶1，碱性钠盐水溶液浓度为0.2g/mL～0.4g/mL。

所述的溶析剂选自丙酮、乙醇或异丙醇，与溶解头孢呋辛酸有相同的有机溶剂，溶析剂的用量是头孢呋辛酸溶液体积的2～6倍。

所述的头孢呋辛钠晶种质量是头孢呋辛酸质量的4％～8％。

所述的干燥条件是：温度20～30℃、真空度0.08～0.1MPa。

上述制备方法中，加入晶种之后，加入溶析剂进行溶析结晶，控制二次成核过程，再在冷却结晶过程中进一步控制晶体成核与生长。

本发明的头孢呋辛钠的制备方法具有以下优点：该方法减少了活性炭吸附过滤过程，避免了收率的损失。该方法实现了反应与结晶的耦合，并且在结晶过程中，溶析结晶与冷却结晶方式相结合，使得结晶过程易于控制，提高了过程收率；缩短了产品处于高温下的时间，减少了其在高温下的降解。产品粒度更加均匀，流动性大大改善，易于洗涤、过滤和干燥。产品的色级低于标准比色液Y2或者YG2(中国药典2005年版)，纯度高于99.5％，收率在92％以上。

具体实施方式

实施例1：