[发明专利]一种2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3,3-二苯基丙酸光学异构体及其制备、方法医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种光学纯化合物、制备方法及其医药用途，具体地说是一种2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3，3-二苯基丙酸光学异构体及其制备方法和医药用途。

背景技术

内皮素(endothelin，ET)是1988年由Yanagisawa等发现的由21个氨基酸组成的多肽，属于角蝰毒素(sarafotoxin)家族，具有很强的缩血管作用。目前已证实内皮素有ET-1、ET-2、ET-3三种。哺乳动物主要有两种ET受体：ET_A和ET_B，为G蛋白偶联受体，内皮素通过其发挥生理作用。ET_A受体绝大多数分布于血管平滑肌细胞，与ET-1选择性结合，起到收缩血管和细胞增生作用；ET_B受体是非选择性的，与三种ET异构肽的亲和力相同，它主要分布于内皮细胞，通过诱导一氧化氮(NO)的释放起到血管舒张作用，但也有一小部分ET_B受体存在于某些平滑肌细胞，起到血管收缩作用。

ET具有广泛的生物学活性，使之与多种疾病如高血压、充血性心力衰竭、肾衰、肺动脉高压、转移性前列腺癌、脑血管痉挛等有关。阻断内皮素的产生或拮抗其与受体的结合，可以用于治疗上述疾病。研究认为，内皮素受体拮抗剂将会成为临床上用于治疗高血压、心衰、蛛网膜下腔出血、肿瘤、糖尿病、肾病及肾衰、哮喘等疾病的新型药物。

2007年6月15日，美国FDA批准了Gilead Science公司的肺动脉高压的治疗药物安贝生坦ambrisentan(商品名为Letairis)。Ambrisentan是一种用于治疗肺动脉高压(PAH)的高选择性内皮素ET_A受体拮抗剂，属于β-二苯基丙酸类，可强效抑制内皮素所致血管收缩。

申请人已通过对安贝生坦的结构改造，获得了系列安贝生坦类似物，通过体外筛选，得到一个拮抗活性最强的化合物2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3，3-二苯基丙酸，几乎与安贝生坦相当，可参见中国专利201110043855.9(申请号)，及文献(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2011，21：3894-3897)。Melvin，JR.在专利WO 2009017777 A2中报道了安贝生坦代谢物的相关研究，研究表明，安贝生坦的3位甲氧基在体内极易被代谢，成为低活性的3位羟基取代的安贝生坦，从而减短了安贝生坦在体内的作用时间。与安贝生坦的3位甲氧基相比，我们的目标化合物2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3，3-二苯基丙酸的3位是腈基，在体内不易被代谢，从而可能延长药物作用时间。因2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3，3-二苯基丙酸结构中含有一个手性中心，而且上市药物安贝生坦为S构型的单一光学异构体，故而我们对其进行拆分制备了它的两个光学异构体，并对其两个光学异构体作了药理活性研究。结果发现，S型光学异构体的内皮素拮抗活性远远大于R型光学异构体，与安贝生坦有相当的药效反应，综合前述的该化合物3位腈基比安贝生坦3位甲氧基的优点，未来有可能成为优于安贝生坦的内皮素拮抗剂。

发明内容

申请人将2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3，3-二苯基丙酸的外消旋体进行拆分分离，得到其S型(式I)和R型(式II)光学异构体，并分别对其活性进行研究，发现S型光学异构体的内皮素拮抗活性远远大于R型光学异构体。

本发明旨在提供一种2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3，3-二苯基丙酸S型光学异构体以提高药效、减少用药剂量、降低不良反应发生率。所要解决的技术问题是S型和R型两种光学异构体的拆分以及药效学验证。

本发明所称的2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3，3-二苯基丙酸的单一光学异构体为式I所示的化合物。该化合物可为药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

在本发明中，式I和式II光学纯化合物是通过将2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3，3-二苯基丙酸外消旋混合物与光学纯有机碱类化合物成盐而拆分，并通过R型与S型盐在特定溶剂中溶解度不同而结晶分离出来，再将盐通过简单的酸碱处理得到R型或S型光学纯2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-)氧基]-3-腈基-3，3-二苯基丙酸。