[发明专利]一种合成手性二氢-6H-吲哚并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂卓的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种应用铱的均相体系高度对映选择性催化氢化吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓合成手性二氢-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓的方法，具体地说是一种铱催化不对称氢化合成手性二氢-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓的方法。 

背景技术

吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓是一类具有广泛的生理和药理活性的七元杂环化合物。它是一类重要的药物中间体，可用于合成血清素-2-受体的拮抗剂，也可以用于开发临床上抗精神错乱的药物。多年来对这类化合物的结构和生物活性研究引起了药学界的重视(文献1：(a)Insel，T.R.；Young，L.J.Nat.Rev.Neurosci.2001，2，129.(b)Frantz，M.-C.；Rodrigo，J.；Boundier，L.；Durroux，T.；Mouillac，B.；Hibert，M.J.Med.Chem.2010，53，1546.(c)Albright，J.D.；Reich，M.F.；Santos，E.G.D.；Dusza，J.P.；Sum，F.-W.；Venkatesan，A.M.；Coupet，J.；Chan，P.S.；Ru，X.；Mazandarani，H.；Bailey，T.J.Med.Chem.1998，41，2442.)。 

尽管吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓衍生物强大的生物活性，然而对于这类的化合物的合成方法研究的较少。特别是对于光学活性的二氢-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓的合成研究却鲜有文献报道。为了更好地揭示这类化合物的生物活性，获得光学纯的七元环二氢-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓衍生物将具有重要意义。 

不对称氢化具有催化剂的活性高、反应速度快、产物的分离方便、 原子经济等优点，目前已有许多手性催化氢化体系在工业上获得了应用(文献2：(a)Tang，W.；Zhang，X.Chem.Rev.2003，103，3029.(b)Fleury-Brégeot，N.；de la Fuente，V.；Castillón，S.；Claver，C.ChemCatChem，2010，2，1346.(c)Xie，J.-H.；Zhu，S.-F.；Zhou，Q.-L.Chem.Rev.2011，111，1713.(d)Zhou，Y.-G.Acc.Chem.Res.2007，40，1357.)。由于环状亚胺的不对称氢化能够得到手性胺，因此，这里我们尝试采用不对称催化氢化七元环亚胺吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓的方法来合成手性二氢-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓。 

发明内容

本发明的目的是提供一种应用铱催化的均相体系高度对映选择性催化氢化吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓合成手性二氢-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓的方法。本发明操作简便实用，对映选择性好，产率高，且反应具有原子经济性，环境友好等优点。 

为实现上述目的，本发明的技术方案如下： 

一种铱催化不对称氢化合成手性二氢-吲哚并[2，1-c][1，4]-苯并二氮杂卓的方法，反应式和条件如下， 

式中： 

温度：0-50℃； 

溶剂：苯、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种； 

氢气压力：13-50个大气压； 

时间：20-24小时； 

催化剂为(1，5-环辛二烯)氯化铱二聚体和双膦配体的配合物； 

所述R¹为C1-C20的烷基基团、苄基、或环中含有N、O、S的5元或6元杂环基团和芳基基团中的一种取代基； 

所述R²为H、C1-C20的烷基基团以及F、Cl、Br、甲氧基中的一种取代基； 

所述R³为H、C1-C20的烷基基团以及F、Cl、Br、三氟甲基中的一种取代基； 

所述R⁴为H、C1-C20的烷基基团以及F、Cl、Br、三氟甲基中的一种取代基或二种取代基或三种取代基或四种取代基。