[发明专利]一种2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体，特别是一种2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯的制备方法。

背景技术

2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯是一种医药中间体，主要作用是用来合成ketorolac（酮咯酸）药品，此药品为吡咯酸的衍生物，属非甾体抗炎药，抑制PG合成，具有镇痛、抗炎，解热作用及抑制血小板聚集作用。镇痛作用近似阿司匹林，肌注后镇痛作用近似中等量吗啡。口服吸收完全，给药后 24小时可达稳态血浓度，口服或肌注后镇痛作用持续 6～8小时。关节腔内药物浓度为血浓度50％以上，少量可透过胎盘进入乳汁。肝代谢产物羟基酮咯酸有抗炎、镇痛作用，主要代谢途径是与葡萄醛酸结合，也可形成p-氢氧化酮咯酸。酮咯酸主要用于快速缓解下列各种疼痛：①手术后疼痛：腹部外科手术、妇科手术、矫形外科、泌尿外科手术、肿瘤外科手术等。②急性肌骨疼痛和软组织创伤疼痛，包括扭伤、劳损、骨折、错位等。③牙痛：包括口腔外科手术后。④产后疼痛。⑤其他疼痛：如癌症疼痛、坐骨神经痛、风湿疼痛和慢性疼痛，及作为胆绞痛和肾绞痛的辅助用药。 若与吗啡或哌替啶合用，可减少二者用量。2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯作为合成药品酮咯酸的中间体，为医药界做出了很大的贡献。

经检索，Herpel, Russell H.; Vedantham, Punitha; Flynn, Daniel L.; Hanson, Paul R.; Tetrahedron Letters; vol. 47; nb. 36; (2006); p. 6429 – 6432中公开了一篇关于N-苯甲酰吗啡啉的制备方法，它是将吗啡啉、三乙胺、二氯甲烷投入反应瓶中，然后滴加苯甲酰氯，反应完全后经过后处理得到白色固体N-苯甲酰吗啡啉。该方法中采用三乙胺中和反应生成的盐酸，三乙胺成本较高，采用二氯甲烷作为有机溶剂，由于二氯甲烷的沸点低，难回收，进一步增加了反应成本，本方法制得产品的产率为97%。     经检索，Patent; KALYPSYS, INC.; WO2008/67222; (2008); (A1) English中公开了一篇苯甲酰吡咯的的制备方法，它是先将乙基溴化镁加入到盛有乙醚溶剂的反应烧瓶中，随后滴加吡咯，机械搅拌并升温回流，待反应体系降至室温，滴加苯甲酰氯1.5小时后，继续搅拌反应24小时，加入氯化铵，用饱和食盐水洗涤，再用硫酸镁干燥，转干溶剂，经过呈析柱精制后得到的产品为淡黄色固体。该制备方法中用到的乙基溴化镁价格比较高而且不易运输，最终得到的产品收率很低，仅达到36%。

经检索，Patent; Syntex (U.S.A.) Inc.; US4347185; (1982); (A1) English中公布了2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯的制备方法，主要操作步骤是：先将苯甲酰吡咯和二氯甲烷加入反应瓶中搅拌，待体系温度降至0℃时滴加溴素，中控，原料反应完全后转干溶剂，用己烷重结晶得到最终产品，产率为76.5%。该方法的反应温度低，要进行严格的控温，而且用作有机溶剂的二氯甲烷沸点低、易挥发、难回收，对人体和环境的危害比较大。重结晶用的己烷危险系数高，易爆炸，沸点低，不易回收。  

发明内容

为了克服现有技术所存在成本高、污染大、危险系数高的缺陷，本发明的目的在于提供一种成本低、反应条件温和、后处理简便且环境友好的2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯的制备方法，产品的含量和产率亦有所提高。

本发明的目的是通过以下技术方案予以实现的，一种2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

（1）吗啡啉与苯甲酰氯在有机溶剂和碱性碳酸盐水溶液的作用下发生化学反应，反应生成物经水洗、萃取、旋转蒸发得到白色固体N-苯甲酰吗啡啉，

 其中，所述有机溶剂为二氯乙烷；所述碱性碳酸盐水溶液为碳酸钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钙水溶液中的一种，

（2）将上述制得的白色固体N-苯甲酰吗啡啉与三氯氧磷先发生傅克反应，然后加入吡咯进行反应，反应生成物经抽滤、萃取、旋转蒸发得到黄色固体苯甲酰吡咯，

       

（3）将上述制得的黄色固体苯甲酰吡咯与溴素发生取代反应，反应生成物经旋干溶剂后得到淡紫色固体2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯，

其中，所述有机溶剂为二氯乙烷，

（4）将上述制得的淡紫色固体2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯经升温回流、脱色、抽滤、冷却、抽滤得到白色固体2,3-二溴-5-苯甲酰吡咯。