[发明专利]HER2蛋白核酸适配子、复合体、组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及HER2蛋白核酸适配子、复合、组合物及其用途。

背景技术

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其中大约20％至30％的患者为人类表皮生长因子受体-2(ERBB2，HER2)阳性(King CR，Kraus MH，Aaronson SA(1985)Amplification of a novel v-erbB-related gene in a human mammary carcinoma.Science 229：974-976)。HER2阳性的患者同其他乳腺癌病人相比，肿瘤恶性程度更高，进展更快，更容易复发和远处转移，远期生存率更差(Garrett JT，Arteaga CL(2011)Resistance to HER2-directed antibodies and tyrosine kinase inhibitors：mechanisms and clinical implications.Cancer Biol Ther 11：793-800.；Nahta R，O′Regan RM(2010)Evolving strategies for overcoming resistance to HER2-directed therapy：targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway.Clin Breast Cancer 10 Suppl 3：S72-78.；Cooke T，Reeves J，Lanigan A，Stanton P(2001)HER2 as a prognostic and predictive marker for breast cancer.Ann Oncol 12Suppl 1：S23-28.)，而且此类病人通常对内分泌治疗不敏感，预后较差(Wright C，Nicholson S，Angus B，Sainsbury JR，Farndon J，et al.(1992)Relationship between c-erbB-2 protein product expression and response to endocrine therapy in advanced breast cancer.Br J Cancer 65：118-121.；Ariazi EA，Clark GM，Mertz JE(2002)Estrogen-related receptor alpha and estrogen-related receptor gamma associate with unfavorable and favorable biomarkers，respectively，in human breast cancer.Cancer Res 62：6510-6518.)。如果只接受手术、放疗、化疗和内分泌治疗这些常规的综合治疗，HER2阳性乳腺癌患者的生存时间仅为HER2阴性患者的一半(Press MF，Bernstein L，Thomas PA，Meisner LF，Zhou JY，et al.(1997)HER-2/neu gene amplification characterized by fluorescence in situ hybridization：poor prognosis in node-negative breast carcinomas.J Clin Oncol 15：2894-2904.)。鉴于此，开发HER2阳性乳腺癌的新型治疗，如肿瘤靶向治疗是无法避免的一个趋势。生物靶向治疗的特点是集中作用于肿瘤组织、细胞或基因，选择性地杀灭肿瘤细胞，而对人体正常组织细胞损伤较小。因此，与常规治疗方法相比，靶向治疗不仅可以提高疗效，还可以降低副作用的发生率。曲妥珠单抗(赫赛汀)是全球第一种被批准应用于临床靶向HER2(ERBB2，人体表皮生长因子受体2)的人源化单克隆抗体。它能特异性作用于乳腺癌细胞表面的HER2受体，并诱导人体免疫细胞杀伤肿瘤细胞。然而，有研究报道，长期应用曲妥珠单抗容易发生获得性耐受(Garrett JT，Arteaga CL(2011)Resistance to HER2-directed antibodies and tyrosine kinase inhibitors：mechanisms and clinical implications.Cancer Biol Ther 11：793-800.；Nahta R，O′Regan RM(2010)Evolving strategies for overcoming resistance to HER2-directed therapy：targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway.Clin Breast Cancer 10 Suppl 3：S72-78.；Cobleigh MA，Vogel CL，Tripathy D，Robert NJ，Scholl S，et al.(1999)Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease.J Clin Oncol 17：2639-2648.；Vogel CL，Cobleigh MA，Tripathy D，Gutheil JC，Harris LN，et al.(2002)Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer.J Clin Oncol 20：719-726.；Raguz S，Yague E(2008)Resistance to chemotherapy：new treatments and novel insights into an old problem.Br J Cancer 99：387-391.；Shattuck DL，Miller JK，Carraway KL，3rd，Sweeney C(2008)Met receptor contributes to trastuzumab resistance of Her2-overexpressing breast cancer cells.Cancer Res 68：1471-1477)。而且，赫赛汀抗体价格昂贵，成本高，增加了发展中国家患者的负担。这限制了其在乳腺癌及其他肿瘤治疗中的应用。